Une série western qui combine fiction et personnages ayant réellement existé dans l'Amérique de 1876, après une période de troubles en raison de la guerre civile.
Après une guerre civile qui a permis à l'Union des Planètes de dominer l'espace, le capitaine Malcolm Reynolds et son équipage s'efforcent de survivre à bord du vaisseau Serenity en effectuant diverses missions sans trop se soucier de la légalité.
Le destin de deux familles de 1825 à 1890, l'une de race blanche et l'autre d'indiens d'Amérique, au temps de la grande conquête de l'ouest et de la ruée vers l'or.