Nick Frost commence le métier d'acteur par hasard lorsque son colocataire Simon Pegg lui offre un rôle dans le sitcom britannique Les Allumés. Devenant l'un des jeunes acteurs comiques les plus appréciés de Grande Bretagne, il retrouve son comparse sur grand écran dans Shaun of the Dead, réalisé par Edgar Wright en 2005. Cette "comédie romantique avec zombies" connaît un succès international qui pousse le trio à se reformer en 2007 dans Hot Fuzz où il incarne un policier benêt et fainéant du tranquille village de Sandford, ce qui va entraîner une volonté de réaliser une "Trilogie Cornetto".
Après des apparitions solo dans des comédies dramatiques telles Kinky boots, Pénélope ou Wild Child, Frost a droit à un rôle plus conséquent en faisant partie de l'équipage du "bateau qui rocke" de Good Morning England. Il y interprète un DJ séducteur et sarcastique, qui immédiatement attire la sympathie du public. En 2011, il retrouve son complice Simon Pegg pour co-écrire et se mettre en scène dans le film Paul, puis pour camper les inspecteurs Dupont et Dupond dans Les Aventures de Tintin : Le Secret de la Licorne, réalisé par Steven Spielberg. La même année, il tourne dans Attack the Block de Joe Cornish, film d'invasion extraterrestre en pleine banlieue Londonienne.
En 2012, Nick Frost prête sa voix pour L'Âge de Glace : La dérive des continents (2012) et joue l'un des nains dans Blanche-Neige et le Chasseur (id.). L'année suivante, il retrouve son ami Simon Pegg et le réalisateur Edgar Wright pour le dernier volet de la "Trilogie Cornetto", Le Dernier pub avant la fin du Monde (2013), qui raconte l'histoire d'une bande de vieux potes qui vont tenter de finir la soirée ultime qu'ils n'ont pas pu terminer dans leur jeunesse.