Karim Belkhadra débute au théâtre avec la troupe ABC dirigée par Catherine Boscowitz, avec laquelle il fait plusieurs créations collectives. Il participe aussi à des matchs d'improvisations entre la France et le Canada. Par la suite, il prend des cours d'art dramatique avec Tsilla Chelton.
En 1995, le jeune acteur est choisi pour camper le policier Samir dans le film culte La Haine de Mathieu Kassovitz, aux côtés de Vincent Cassel, Saïd Taghmaoui et Hubert Koundé. Il tourne dans la foulée sous la direction du réalisateur dans le violent drame Assassin(s) et le thriller Les Rivières Pourpres.
Devenant petit à petit un visage connu, Karim Belkhadra apparaît dans des films aussi différents que L'annonce faite à Marius, Room to rent, Origine contrôlée, Rois & reine, Il était une fois dans l'Oued, Avant l'oubli, Virgil, Beur blanc rouge, Big City, JCVD, Pour ma fille et La Loi de Murphy.
En 2010, le natif d'Aubervilliers joue sous la houlette d’Olivier Baroux dans L'Italien aux côtés de Kad Merad. On le voit ensuite dans Le Gang des Antillais, Neuilly sa mère, sa mère, Cherchez la femme, Jusqu'ici tout va bien et Menteur. En 2020, il est président du festival du film arabe de Fameck.
Parallèlement à sa carrière au cinéma, Karim Belkhadra prend part à des séries populaires comme Julie Lescaut, Avocats & Associés, Léo Matteï, Brigade des mineurs, Crimes parfaits, Mes amis, mes amours, mes emmerdes et Engrenages, ainsi qu'au téléfilm Le Saut du diable 2 : le sentier des loups.
Laurent Schenck