Marcia Cross débute sa carrière en 1984 dans le soap The edge of night. Un premier rôle qui tourne court : la série s'arrête quelques mois plus tard, après 28 ans de diffusion. Mais l'actrice a trouvé son créneau : le soap !

En effet, deux ans plus tard, elle intègre le générique d'une autre institution télévisuelle américaine, One life to live, à l'antenne depuis 1968, tout en participant la même année à la série fleuve Another world, programmée pour la première fois en 1964 !

En 1990, elle fait ses grands débuts au cinéma dans Bad influence, aux côtés de James Spader et Rob Lowe, puis en 1992 c'est la consécration avec la série créée par Darren Star, Melrose Place ! Elle y tient le rôle de Kimberly Shaw jusqu'en 1997.

Après des apparitions dans des téléfilms et des séries (Ned and Stacey, Seinfeld...), elle obtient un rôle régulier dans Everwood en 2003. Malgré le succès du programme, l'actrice décide de le quitter pour tenter le pari de Desperate Housewives, une nouvelle série d'ABC. Son créateur, Marc Cherry, grand admirateur de Marcia Cross, lui a écrit un rôle : Bree Van De Kamp. Le risque valait le coup : le show est un des plus gros cartons de la saison 2004-05.