C’est à l’âge de neuf ans que George MacKay fait ses premiers pas au cinéma. Il joue le personnage de Curly dans les aventures du Peter Pan de P.J.Hogan (2003). Et même si le tournage se déroule en Australie, il bénéficie tout de même d’une scolarisation sur place. Trois ans plus tard, c’est dans le conte fantastique pour enfants, Le Voleur de Venise, de Richard Claus, qu’il décroche un petit rôle aux côtés d’un autre acteur en herbe, un certain Aaron-Taylor Johnson, alors âgé de 15 ans.

Mais c’est réellement dans Les Insurgés d’Edward Zwick (2008) qu’il fera un pas de géant dans le septième art. Il se glisse dans la peau de l’agent de liaison Aron Bielski, cadet des quatre frères juifs Bielski (Daniel Craig, Liev Schreiber et Jamie Bell) célèbres pour avoir sauvé la vie de centaines de juifs pendant la Seconde Guerre mondiale. Puis, il continue d’interpréter des rôles dans des films d’époque : Private Peaceful (2012) de Pat O’Connor, suivi de Sunshine on Leith (2013) de Dexter Fleitcher, réalisateur avec qui il avait déjà collaboré l'année précédente sur le western Provenance.

En 2014, George MacKay est à l’affiche de deux longs-métrages. Il incarne le solitaire Eddie, l’un des deux adolescents de How I Live Now (Maintenant c’est ma vie), où il est de nouveau question de lutte armée. Et il fait également naufrage dans le tragique For Those in Peril de Paul Wright. Multipliant les prestations au cinéma, le jeune acteur campe un petit criminel dans Bypass (2014), le fils aîné de Viggo Mortensen dans Captain Fantastic (2016) ou encore un chef de gang dans True History of the Kelly Gang (2019). 

Côté petit écran, George MacKay est l'un des personnages récurrents de la série 22.11.63, dans laquelle un enseignant (James Franco) remonte le temps pour empêcher l'assassinat de John F. Kennedy.

En 2020, sa notoriété s'accroît lorsque sort le film de guerre 1917 de Sam Mendes, où il a un rôle central.