Frère du comédien Philippe Lellouche.

Diplômé du Cours Florent, Gilles Lellouche débute sa carrière dans le cinéma comme réalisateur de courts métrages. Elaborant de nombreux clips musicaux - pour Dany Brillant, Pascal Obispo et MC Solaar - avec son ami Tristan Aurouet, il multiplie également les petits rôles à l'écran (Les Soeurs Hamlet, Folle d'elle, Ma femme est une actrice, etc.) jusqu'à sa rencontre avec Guillaume Canet. Ce dernier le dirigera dans ses films Mon idole (2002) et Ne le dis à personne (2006), et Gilles Lellouche lui rendra la pareille en lui confiant le rôle principal de son premier long métrage Narco (2004).

A partir de 2005, l'acteur-cinéaste devient un habitué des comédies romantiques, jouant les losers dans Ma vie en l'air ou les machos au coeur tendre On va s'aimer, et donnant la réplique à Marie Gillain dans Ma vie n'est pas une comédie romantique (2007). Il aime aussi à composer des personnages moins sympathiques comme l'enseignant aigri de Ma place au soleil (2007), l'un des malfrats de La Chambre des morts (id.) ou le maraîcher gaffeur de Paris (2008). Gilles compte également à son actif trois films retraçant l'odyssée criminelle de gangsters français : Le Dernier gang, Sans arme, ni haine, ni violence et L'Instinct de mort.

2009 est doublement marquée par le cinéma d'animation. Le comédien prête sa voix à deux reprises cette année-là. Tout d'abord pour Rhino, le hamster délirant du Volt de Disney, puis pour l'inquiétant Zoran dans Lascars. En 2010, il est l'inspecteur Caponi de l'Adèle Blanc-Sec de Luc Besson et tourne à nouveau sous la direction de Canet pour Les Petits mouchoirs. Il tient aussi le rôle principal du thriller Krach, en incarnant un trader sans scrupules. Un type de personnage que le comédien semble apprécier, puisqu'il revêt à nouveau son plus beau costume de courtier l'année suivante dans Ma part du gâteau de Cédric Klapisch.

Fort de ses succès, Gilles Lellouche devient ainsi, au début des années 2010, l'un des comédiens les plus prisés du cinéma français, un statut que ses projets suivants ne tardent pas à confirmer. Après s'être improvisé héros d'un film d'action avec le nerveux et lucratif A bout portant (2010) de Fred Cavayé, le comédien passe à la fois devant et derrière la caméra, aux côtés de son compère Jean Dujardin ainsi que cinq autres cinéastes (dont Fred Cavayé), en s'attardant sur l'infidélité masculine et ses nombreuses variations pour une comédie sobrement intitulée Les Infidèles.

Gilles incarne ensuite un agent double pour les douanes françaises dans le thriller de Julien Leclercq, Gibraltar, avant de jouer les parents novices aux côtés de Valérie Lemercier dans 100% cachemire. En 2014, le comédien partage l’affiche avec Vincent Lindon de Mea Culpa (à nouveau réalisé par Cavayé), puis incarne un parrain de la mafia marseillaise dans La French, à nouveau aux côtés de son ami Jean Dujardin. Friand de comédies, Gilles Lellouche est à l'affiche des Gorilles, Ils sont partout, Rock'N'Roll, Sous le même toit et le carton Le Sens de la fête où il campe un savoureux chanteur pour mariages.

En 2018, il s'attèle à sa première réalisation solo, Le Grand bain, où cinq quadragénaires reprennent goût à la vie en s'adonnant à la natation synchronisée. Le film rencontre un grand succès commercial puisqu'il réalise 4.3 millions d'entrées. Parallèlement, il trouve deux rôles dramatiques dans Plonger de Mélanie Laurent et Pupille de Jeanne Herry. Acteur aimant varier les genres, il incarne un patron de peep show endetté dans L'Amour est une fête et un patron contraint de délocaliser son entreprise à Saint Denis dans Jusqu'ici tout va bien. Puis, il reprend son personnage d'Eric pour Nous finirons ensemble.

Gilles Lellouche entame les années 2020 avec une forte cadence, en privilégiant les thrillers. On le voit ainsi en policier chevronné dans Bac Nord, en avocat déterminé dans Goliath et en expatrié français victime des services de sécurité russes dans Kompromat. Il n'en oublie cependant pas la comédie, comme en témoignent ses prestations dans le déjanté Fumer fait tousser de Quentin Dupieux et dans Astérix et Obélix : L'Empire du Milieu de son comparse de longue date Guillaume Canet. Il y joue ni plus ni moins que le personnage d'Obélix (un rôle pour lequel il prend vingt kilos).