C'est à l'âge de 18 ans, en allant voir une amie jouer dans un atelier, que Nicolas Cazalé se découvre une passion pour la comédie. Le bac en poche, le jeune homme décide de monter sur Paris pour entrer au cours Florent. Mais déçu par cette première expérience, il part voyager et revient en France quatre ans plus tard, plus mûr, plus posé. Après quelques apparitions dans le Bella Ciao (2001) de Stéphane Giusti, les séries Louis Page, Fabio Montale, Julie Lescaut et le téléfilm Robinson Crusoë (TV) (2003), il rencontre les faveurs des cinéastes Gaël Morel et Ismael Ferroukhi qui lui confient les premiers rôles de leurs films : Les Chemins de l'Oued (2003) et Le Clan (2004) - pour le premier - et Le Grand voyage (id.) - pour le second.

Mais pour le grand public, son visage ne devient familier qu'avec ses participations au road-movie Saint-Jacques... La Mecque (2005) de Coline Serreau et au thriller Pars vite et reviens tard (2007) de Régis Wargnier. Devenu la nouvelle égérie de la marque française Chevignon, Nicolas Cazalé continue de déployer ses charmes aux côtés d'Anne Caillon et Laura Smet dans le troublant U.V. (2007) de Gilles Paquet-Brenner. La même année, on le retrouve à l'affiche du Fils de l'épicier, prestation qui lui vaut une nomination au César du Meilleur espoir masculin en 2008. Après s'être illustré dans deux films hispanophones, Chaotic Anna (2008) et La Cantante de Tangos (2009), le beau ténébreux revient dans son pays natal jouer les Mensch pour le cinéaste Steve Suissa puis le rôle d'un jockey ambitieux dans Stretch, dernier film de l'acteur David Carradine.