En 1928, Virginia Woolf écrit Orlando, le premier roman dans lequel le personnage principal change de sexe au milieu de l’histoire. Un siècle plus tard, l’écrivain et activiste trans Paul B. Preciado décide d’envoyer une lettre cinématographique à Virginia Woolf : son Orlando est sorti de sa fiction et vit une vie qu’elle n’aurait jamais pu imaginer.
Amoureuse d’André et libérée de ses trois filles qu’elle adore, Nona, 70 ans, vit sa vie à plein tube au cœur de la Goutte d’Or. Jusqu’au jour où le docteur Truffe lui annonce qu’elle est enceinte…
Début des années 90. Alors que le sida tue depuis près de dix ans, les militants d'Act Up-Paris multiplient les actions pour lutter contre l'indifférence générale. Nouveau venu dans le groupe, Nathan va être bouleversé par la radicalité de Sean.