Réalisateur indépendant diplômé de l'Université Temple de Philadelphie, Louis Pepe partage son temps entre les projets de documentaires et de fictions. Son travail inclue notamment de nombreux courts métrages comme Roadside Eulogy, tourné en 1991, ou Moments of Doubt, qui a remporté le prix du meilleur court métrage au Festival International du Film de Hamptons.

Lauréat d'une Bourse offerte par Eastman Kodak en 1995, Louis Pepe réalise l'année suivante, avec Keith Fulton et sous l'égide de la Low Key Production , Hamster Factor and Other Tales of Twelves Monkeys, un documentaire sur la difficulté de réaliser un film personnel dans le cadre du système Hollywoodien, à travers l'exemple de L' Armée des 12 singes de Terry Gilliam.

Dans le même esprit, sort en 2003 Lost in la mancha, un documentaire à nouveau réalisé avec Keith Fulton et qui a pour sujet le tournage maudit et finalement interrompu du nouveau film de Gilliam. Une production précédant d'ailleurs de peu la sortie de leur premier film de fiction, Living and breathing, qui réunit notamment Mena Suvari, Tom Wilkinson et Anjelica Huston. Fulton et Pepe multiplient par ailleurs les projets en travaillant toujours ensemble sur une série télévisée avec John Malkovich et en collaborent à une adaptation d'un roman d'horreur gothique ainsi qu'à un documentaire burlesque sur la machine publicitaire hollywoodienne.