Repérée par hasard sur une plage par un photographe d'une célèbre agence de mannequins de son pays natal, Sofia Vergara ne tarde pas à recevoir de nombreuses propositions pour lancer sa carrière. Devenue la coqueluche de la marque Pepsi, cette expérience lui permet d’acquérir une belle renommée. Elle déménage ensuite à Miami pour signer un contrat d'exclusivité avec la chaîne de télévision Univision afin d'animer quelques émissions. C’est en 1995 qu’elle fait ses premiers pas dans l’univers de la fiction, pour une telenovela mexicaine intitulée Acapulco, cuerpo y alma.
La comédienne aux formes pulpeuses commence sa carrière par de petites apparitions dans des séries comme Alerte à Malibu ou Ma famille d'abord avant de se lancer au cinéma. Sur le grand écran, elle joue dans de nombreux films comme Chasing Papi, Soul Plane, dans lequel elle donne la réplique à Snoop Dogg ; mais celle que l’on surnomme la Toti ou encore la Bomba Latina fait aussi partie du casting des Seigneurs de Dogtown, de Quatre frères, où elle signe l’un de ses rares rôles dramatiques aux côtés de Mark Wahlberg, ou encore Grilled, et Pledge This. À deux reprises, elle collabore avec le réalisateur Tyler Perry, pour Meet the Browns et Madea goes to jail. Elle s'est également prêtée à l'exercice du doublage pour Happy Feet 2 et Escape From Planet Earth, aux côtés de grands noms tels que Robin Williams ou Jessica Alba. En 2011, elle tourne dans les Schtroumpfs et New Year's Eve.
L'actrice trouve néanmoins sa vocation à la télévision, surtout dans des comédies, puisqu'on la retrouve en tête d'affiche de Hot Properties et de The Knights of Prosperity, deux sitcoms du network ABC. Elle a également joué les premiers rôles dans le remake colombien de Desperate Housewives, où elle incarne Alice Oviedo, personnage adapté de celui Mary-Alice Young, immortalisée par Brenda Strong dans l'original. Sofia Vergara est donc la fameuse narratrice d'une série dont elle est productrice déléguée. Après quelques apparitions dans Dirty Sexy Money et Entourage en 2007, elle se fait remarquer l'année suivante dans la telenovela la plus acclamée par la critique, Fuego en la Sangre.
En 2009, elle décroche ce qui semble être le rôle de la consécration, puisqu'elle incarne l'incontournable Gloria Delgado-Pritchett dans la série à succès plébiscitée par la presse spécialisée, Modern Family. Femme aimante de son mari campé par Ed O'Neill, son personnage est dépeint comme une colombienne issue de Baranquilla (comme l'actrice), avec un accent natal prononcé qui donne parfois lieu à des quiproquos hilarants. Sa voluptuosité est souvent utilisée comme un ressort comique. De 2010 à 2013, elle est d'ailleurs nommée quatre fois consécutivement aux Emmy Awards dans la catégorie Meilleure actrice dans un second rôle pour une comédie.
L'année 2013 est bien remplie pour Sofia Vergara. En plus de son rôle dans Modern Family, elle mitraille le grand écran en Madame Desdemona dans Machete Kills. Elle est aussi à l'affiche de Fading Gigolo, dans lequel elle côtoie Vanessa Paradis, Woody Allen ou encore Sharon Stone.
A l’aise dans tous les genres, elle épate le public lors de ses débuts au théâtre. Sa prestation de Mama Morton dans Chicago lui vaut des critiques dithyrambiques. Sofia Vergara est incontestablement une des femmes les plus influentes et les plus talentueuses dans le milieu du divertissement latino.
Yann Faucher