Andie Macdowell fait partie des actrices qui ont débuté leur carrière en tant que mannequin. Remarquée par Calvin Klein, elle tourne pour ce dernier dans une série de spots publicitaires. En 1984, elle décroche son premier rôle dans Greystoke, la legende de Tarzan au côté de Christophe Lambert, puis enchaîne quatre ans après, avec Sexe, mensonges et vidéo de Steven Soderbergh. Le film qui a reçu la Palme d'Or au Festival de Cannes, révèle Andie MacDowell au grand public et la propulse au rang de star du jour au lendemain.

Désormais, elle joue aux côtés des plus grands acteurs tels que Gérard Depardieu dans Green Card, ou Bruce Willis dans Hudson Hawk, et tourne sous la direction de Robert Altman dans The Player. Convaincu de son talent, ce dernier lui offre le rôle de Ann Finnigan dans Short cuts en 1993, une comédie dramatique réunissant Jack Lemmon, Julianne Moore, Tim Robbins, Madeleine Stowe...

La même année, elle est à l'affiche de Un jour sans fin avec Bill Murray et contribue au succés de Quatre mariages et un enterrement avec Hugh Grant. Ses aptitudes pour la comédie se confirment dans Michael, Gary & Linda, La Muse, Crush le club des frustrées, Mes doubles, ma femme et moi qui permet à l'actrice de retrouver le réalisateur de Un jour sans fin, Harold Ramis. En 2000, Elie Chouraqui lui offre l'opportunité de changer de registre, en la dirigeant dans le drame Harrison's Flowers. On la verra également dans des films plus sombres tels que Ginostra de Manuel Pradal, ou bien dans le thriller de Douglas Law.

Les années 2000 sont moins fastes pour la comédienne qui figure davantage aux castings de films relativement méconnus tels que la comédie Mon père et ses 6 veuves (2007), le thriller Dark Side (2008) ou encore le drame The 5th Quarter (2010). Parallèlement, l'actrice s'essaie au doublage pour le film d'animation La Ferme en folie (2006) de Steve Oedekerk.

Surtout présente dans des seconds rôles lui permettant de donner la réplique à la nouvelle garde d'acteurs hollywoodiens tels que Kenny Wormald (Footloose) ou Leighton Meester (Bienvenue à Monte-Carlo), Andie Macdowell effectue un retour à la télévision dans un épisode de la sixième saison de la série humoristique 30 Rock et en tenant l'un des rôles principaux de la série Jane By Design, arrêtée au bout de dix huit épisodes. Qu'à cela ne tienne, l'actrice retrouve tout de suite un rôle à la mesure de son talent en interprétant un magistrat partagé entre son métier et sa famille dans la série judiciaire Retour à Cedar Cove (2014).

L'année 2015 marque le grand retour de l'actrice au cinéma, après plusieurs années d'absence puisqu'elle figure au casting de la suite de Magic Mike, Magic Mike XXL et sera également l'une des têtes d'affiche du très glamour Mother's Day de Paul Duddridge dans lequel elle joue aux côtés de Susan Sarandon, Christina Ricci, Sharon Stone et Laura Dern.