Marc-André Grondin nage dans l'industrie audiovisuelle depuis son plus jeune âge. Dès ses trois ans, il commence à tourner dans des publicités de toutes sortes. Son père, Denis Grondin, était un célèbre chroniqueur radio. Marc-André est à la fois attiré par le milieu de la musique et par le métier de comédien. Il mène ses deux passions de front et alterne les rôles à la télévision et au cinéma.

A sept ans, il décroche son premier rôle dans un long métrage, avec Nelligan (1191) de Robert Favreau. Enfant star, il enchaine immédiatement les tournages, prêtant ses traits angéliques aux productions québécoises nécessiteuses. En 1992, il joue dans Gaetan et Rachel en toute innocence (également appelé : Ma soeur, mon amour) sous la direction de Suzy Cohen. Le film ne sort en France que seize ans plus tard (le 08 Mai 2002). Il est Benjamin dans le film de Marquise Lepage, La Fête des rois (1994), et Alain dans la comédie dramatique La Fenêtre (1992) de Monique Champagne.

C'est avec le grand succès, critique et public, de C.R.A.Z.Y. (sorti en France en 2006) que Marc-André Grondin se révèle totalement au grand public. Pour son premier grand rôle au cinéma, il excelle sous les traits de Zachary Beaulieu un adolescent, fan de Rock'n'Roll en général et de David Bowie en particulier, qui éprouve des difficultés à trouver sa place entre ses quatre frères, sa figure paternelle imposante et sa mère aimante et très croyante. Le rôle de ce jeune homme en quête d'identité va comme un gant au jeune Marc-André qui révèle tout son talent et remporte deux prix du Meilleur Acteur aux Jutra Awards (Montreal) et Vancouver Film Critics Circle (Canada). Il signe également une des chansons de la bande originale du film. C.R.A.Z.Y. n'est pas la première rencontre entre le jeune acteur québécois et le réalisateur Jean-Marc Vallee puisque les deux hommes avaient déjà travaillés ensemble sur un court métrage, Les Fleurs magiques (1995). Marc-André était DJ, un enfant qui assiste, totalement impuissant, aux sévères disputes entre son pere alcoolique et sa mere conciliante.

Depuis, Marc-André a attiré le regard des producteurs et des réalisateurs hors des frontières de son Québec natal. S'il tourne encore au Canada La Belle bête (Karim Hussain), son talent a séduit les producteurs et réalisateurs français. Ainsi, il participe au deuxième film de Rémi Bezançon (après Ma vie en l'air), Le Premier jour du reste de ta vie avec entre autres Jacques Gamblin, Zabou Breitman et Déborah François. Il donne également la réplique à Didier Bourdon, Bérénice Bejo ou encore Gérard Depardieu dans le premier long métrage de Michel Delgado, Bouquet final.

En 2008, sa carrière prend encore une nouvelle dimension puisqu'il est choisi par Steven Soderbergh pour interpréter Régis Debray dans Che - 2ème partie : Guerilla, présenté en Compétition Officielle du Festival de Cannes 2008 et pour lequel Benicio Del Toro a remporté le très prisé Prix d'Interprétation Masculine venant récompenser son interprétation habitée d'Ernesto "Che" Guevara. Marc-André Grondin tient également le premier rôle du film de Jean-Paul Salomé, Le Caméléon, où il interprète l'histoire vraie de Frédéric Bourdin.