Après avoir suivi des études à l'université du Missouri, Lee Daniels part s'installer à Hollywood et travaille dans une agence d'infirmiers avant de fonder sa propre société à l'âge de 21 ans. Il revendra ensuite son affaire pour se lancer dans la production. Côté showbizz, il débute sa carrière comme directeur de casting et agent grâce à sa rencontre fortuite avec un producteur. Il s'occupe entre autres de Wes Bentley à l'époque d'American Beauty.
C'est avec le film A l'ombre de la haine, en 2001, que Daniels fait des débuts remarqués dans l'univers de la production, puisqu'il devient le premier producteur afro-américain à mener son film aux Oscars (meilleur scénario et meilleur actrice pour Halle Berry). Il s'attelle ensuite à un nouveau projet, The Woodsman, avec Kevin Bacon. Le film, qui raconte les difficultés d'un pédophile à lutter contre sa nature, fait l'ouverture du Festival de Sundance en 2004, et remporte les honneurs dans de nombreux festivals, comme à Cannes.
Fort de ces expériences fructueuses, Lee Daniels saute le pas et se lance dans la réalisation de son premier long métrage en 2006, Shadowboxer, qui remporte un certain succès d'estime. En parallèle, Daniels poursuit ses activités de producteur avec Tennessee, film qui met en vedette son amie Mariah Carey. Mais c'est en 2009 que sa carrière prend un tournant décisif avec sa deuxième réalisation, Precious. Daniels devient alors un réalisateur phare du cinéma américain indépendant avec cette adaptation très dure du roman de Sapphire. Le film, véritable outsider, reçoit pas moins de six nominations aux Oscars, dont deux se transforment en statuettes : celle de la Meilleure actrice dans un second rôle pour Mo'Nique et celle du Meilleur Scénario adapté.
En 2012, Lee Daniels s'investit dans un projet tout aussi ambitieux avec Paperboy. Le film reçoit huit nominations et se retrouve même en lice pour la Palme d'Or au Festival de Cannes, mais le prix revient finalement à Michael Haneke. Ce film lui permet d'affirmer une fois de plus son appartenance à la communauté afro-américaine en traitant de la question du racisme dans l'Amérique conservatrice des années 1960, mais également de revendiquer son homosexualité et son statut de filmmaker gay en confiant à Matthew McConaughey le rôle d'un homme attiré par un Noir.
Lee Daniels réalise ensuite Le Majordome (2013), inspiré d'une histoire vraie où il met en scène Forest Whitaker dans le rôle du majordome de la Maison Blanche qui a servi pas moins de sept présidents entre 1952 et 1986, notamment pendant les évènements de la lutte contre la ségrégation raciale aux Etats-Unis. On retrouve d'ailleurs dans le film une figure emblématique de ce mouvement, Martin Luther King Jr. interprété par Nelsan Ellis.
Après le cinéma, Lee Daniels s'attaque à la télévision avec la série Empire, qu'il co-crée en 2015 avec Danny Strong. Porté par Terrence Howard et Taraji P. Henson, ce programme suit durant six saisons une famille d'artistes dans le milieu du hip-hop, déchirée par les rivalités et les règlements de compte. Fort du succès que rencontre Empire à ses débuts, Daniels lance l'année suivante une autre série musicale, Star, qui s'intéresse à un trio de chanteuses.
Le réalisateur n'en a pas fini avec la musique : il revient au cinéma en 2021 avec le biopic Billie Holiday, une affaire d'État, consacré à la célèbre chanteuse de jazz et de blues. Il offre pour l'occasion son premier rôle au cinéma à Andra Day, dont la métamorphose et l'interprétation sont saluées par le Golden Globe de la meilleure actrice dramatique.