Ellen Burstyn connaît une jeunesse agitée. À 14 ans, elle est cuisinière dans un snack, mais aussi danseuse dans une troupe d'acrobates. Après avoir abandonné le lycée, elle devient modèle au Texas pour poser sur les couvertures de livres de poche. Puis on la retrouve dans un nightclub à Montréal où elle est danseuse. Elle se rend ensuite à New York où elle apparaît comme girl dans un show télévisé. C'est durant cette période qu'elle commence à s'intéresser au métier de comédienne. Elle fait alors ses débuts à Broadway en 1957 avec la pièce Fair game, puis enchaîne jusqu'au début des années 60 plusieurs petits rôles dans des séries télévisées.

Elle fait son entrée au cinéma en 1964 sous la houlette de Vincente Minnelli avec Au revoir Charlie. Afin d'approfondir la maîtrise de sa technique de jeu, elle travaille alors avec Lee Strasberg à l'Actor's Studio tout en poursuivant ses apparitions récurrentes dans la série TV The Doctors jusqu'à la fin des années 60. Le succès ne tarde pas à venir avec La Dernière séance (1971) de Peter Bogdanovich où sa prestation lui vaut une nomination aux Oscars. Par la suite, elle donne la réplique à Jack Nicholson dans le doux-amer The King of Marvin Gardens de Bob Rafelson, et joue dans L'Exorciste de William Friedkin, film d'horreur devenu culte qui lui vaudra une deuxième nomination. Elle s'impose mais on la cantonne quelque peu dans des rôles de femme simple ou désaxée.

C'est avec le drame Alice n'est plus ici (1974) de Martin Scorsese qu'elle obtient une véritable reconnaissance, puisqu'elle remporte enfin l'Oscar de la meilleure actrice. Malgré cela, elle n'est pas submergée par les offres et reste éloignée des écrans pendant trois ans avant de réapparaître avec éclat dans Providence d'Alain Resnais. Ce film marque le début d'une série d'échecs publics qui la verront s'en retourner pour un temps à la télévision où elle remporte quelques succès. Elle anime même en 1986 une série TV intitulée The Ellen Burstyn Show.

Ce n'est que dans les années 90 qu'elle renoue de manière moins sporadique avec le cinéma, au travers de seconds rôles dans des comédies ou des drames passés pour la plupart inaperçus. Son véritable retour advient en 2000 avec The Yards où elle joue le rôle de la mère de Mark Wahlberg, et surtout avec Requiem for a dream où son rôle de femme vieillissante accroc aux pilules amaigrissantes rappelle son grand talent et lui vaut une nouvelle nomination aux Oscars. 

Entre 2002 et 2006, les films dans lesquels l'actrice figure ne remportent pas un vif succès auprès du public. C'est le cas d'Un Mystérieux tableau de Brent Shields ou de The Wicker Man de Neil LaBute. Mais 2006 est l'année d'une nouvelle grande collaboration entre Ellen Burstyn et Darren Aronofsky avec le film The Fountain où elle interprète une grande scientifique. En 2008, on la retrouve aux côté de Thandie Newton et Josh Brolin dans le biopic W. - L'improbable Président d'Oliver Stone. L'actrice, le temps d'un rôle, prend la place de Barbara Bush. La même année, Ellen Burstyn s'adonne également au petit écran. Elle fait partie du casting de la saison 10 de New York Unité Spéciale le temps d'un épisode qui lui vaut un Emmy Award. Elle y tient le rôle de la mère de l'inspecteur Elliot Stabler, incarné par Christopher Meloni. Un personnage qu'elle retrouvera plus de dix ans plus tard dans le spin-off consacré à Stabler, New York : Crime Organisé.

Inarrêtable, elle tourne dans la minisérie Political Animals et en 2014, apparaît dans une dizaine de projets pour la télévision (Louie) ou le cinéma : La Voie de l'ennemi, Draft Day ou Interstellar, dans lequel elle incarne le personnage de Jessica Chastain plus âgé. Après une apparition dans la saison 4 de House of Cards, elle joue dans le téléfilm Le Passé recomposé avec Laura Dern, puis incarne coup sur coup la mère de l'astronaute Natalie Portman dans Lucy in the Sky (2019) puis celle de Vanessa Kirby dans Pieces of a Woman (2020). La même année, elle donne la réplique à Ann-Margret, James Caan, Jane Curtin et Loretta Devine pour la comédie Queen Bees, restée inédite en France.

Elle est ensuite au générique de la mini-série The First Lady, consacrée aux trois Premières dames Michelle Obama, Eleanor Roosevelt et Betty Ford. Ellen Burstyn y joue la mère du Président Roosevelt. En 2023, elle accepte de reprendre le rôle de Chris MacNeil dans L'Exorciste - Dévotion, cinquante ans après le classique de William Friedkin.