Dans ce prequel de The Big Bang Theory centré sur la jeunesse de Sheldon Cooper, le jeune prodige, doué d'une intelligence sans pareil pour les sciences et les mathématiques, apprend à ses dépens que ces qualités ne sont pas d'une grande aide dans l'est du Texas où l'Eglise et le football sont rois.
Quand deux personnalités toxiques tentent une ébauche de relation. Jimmy, un écrivain égoïste, tombe sous le charme de Gretchen, une jeune femme auto-destructrice. Contre toute-attente, le courant passe entre les deux spécimens.
La sénatrice Selina Meyer devient la vice-présidente des Etats-Unis. Elle découvre alors que ce métier est très loin de ce qu'elle avait imaginé. Ses déboires sont prétexte à une satire politique...
Mindy Lahiri, une femme médecin trentenaire, gaffeuse, impatiente et désespérément romantique, estime que le moment est venu pour elle de prendre de bonnes résolutions afin que la chance puisse enfin lui sourire en amour et dans tous les autres domaines.