Né d'un père garagiste et d'une mère infirmière, Bill Nighy boucle des études de Littérature Anglaise avec la ferme conviction de devenir journaliste. Mais le jeune homme n'obtient pas les diplômes requis et s'installe à Paris pour écrire un roman. Nouvel échec et retour dans son Angleterre natale où, sur les conseils d'une petite amie, il suit des cours de comédie à la Guildford School of Dance and Drama. Il y trouve sa vocation d'acteur.

La carrière de Bill Nighy débute véritablement au début des années 80, où il enchaîne rôles sur petit et grand écran, sur scène, mais aussi prestations radiophoniques. Au cinéma, après des apparitions aux génériques du Petit Lord Fauntleroy (1980) et de L'Héritier de la Panthère Rose (1983), il obtient son premier rôle d'envergure dans Le Fantôme de l'Opéra, en 1989. Dès lors, il devient un second rôle britannique courtisé, surtout par le petit écran.

En 2001, Bill Nighy est l'un des prisonniers de la comédie carcérale Lucky break, réalisée par Peter Cattaneo, l'auteur de Full Monty. Le nouveau millénaire lui ouvre bien plus grandes les portes du septième art : il est un chanteur un peu ringard dans Love actually (2003), un vampire millénaire dans Underworld (id.) et Underworld : evolution (2006) ou encore un concepteur de planètes dans la parodie de science-fiction H2G2 : le guide du voyageur galactique (2005).

Profitant à plein de cet élan cinématographique, Bill Nighy est plus éclectique que jamais. Il aborde le drame avec The Constant gardener (2005), prête sa voix à un personnage du film d'animation Le Manège enchanté (id.) et se lance en 2006 dans le film d'aventure à grand spectacle avec Pirates des Caraïbes, le secret du coffre maudit et Pirates des Caraïbes 3.

En 2009, il est à l'affiche du drame historique Walkyrie aux côtés de Tom Cruise et rejoue son personnage dans la suite des aventures de la saga underworld (Underworld 3 : le soulèvement des Lycans), avant de retrouver un rôle croustillant dans la comédie anglaise délurée Good Morning England. Petits meurtres à l'Anglaise lui permet de continuer dans le registre comique avant de faire partie de l'aventure des deux volets du dernier épisode de la saga Harry Potter (Harry Potter et les reliques de la mort - partie 1 et 2.).

En 2012, Bill Nighy campe un retraité venant s'établir en Inde dans Indian Palace. Dans un tout autre registre, il joue Héphaïstos dans La Colère des Titans et Mathias dans Total Recall : Mémoires programmées. Il poursuit avec Jack le chasseur de géants, Le Dernier Pub avant la fin du monde (où il retrouve Simon Pegg et Nick Frost), Il était temps, I, Frankenstein et Pride, dans lequel un groupe d'activistes gay et lesbien se rallie, dans les années 1980, à un mouvement de contestation sociale.

Le natif de Caterham reprend ensuite son personnage de Douglas Ainslie dans Indian Palace : Suite royale, puis est à l'affiche des drames The Bookshop, Un hiver à New York, Goodbye et Minamata. En 2022, l'acteur incarne le héros de Vivre, une relecture du film d’Akira Kurosawa de 1952 dans lequel un fonctionnaire atteint d'une maladie grave fait le point sur son existence. Variant les supports, il joue aussi un personnage régulier de la série SF The Man Who Fell to Earth.