D'origine irlandaise, Stephen Rea débute sa carrière de comédien au théâtre, à Dublin, puis à Londres. Après être apparu dans divers téléfilms ou séries télévisées, l'acteur fait ses premiers pas au cinéma en 1982 dans Angel de Neil Jordan. Entre les deux hommes, c'est le commencement d'une longue et fidèle collaboration qui se poursuivra avec La Compagnie des Loups (1984), Entretien avec un vampire (1994), Michael Collins (1996), Butcher Boy (1997), Prémonitions (1998), La Fin d'une liaison (1999) et Breakfast on Pluto (2005). Mais c'est en 1992 que cette association s'avère des plus fructueuses pour Stephen Rea qui se voit cité à l'Oscar et au British Academy Awards du Meilleur rôle masculin pour sa prestation dans le troublant The Crying Game.
Malgré un physique assez banal, il s'impose rapidement comme un second rôle incontournable, alternant grosses productions et films plus intimistes. On l'aperçoit ainsi dans Prêt-à-porter de Robert Altman, Angie de Martha Coolidge ou encore D'Artagnan (2001) de Peter Hyams. Le drame Evelyn, tourné l'année suivante aux côtés de Pierce Brosnan, donne l'occasion à l'acteur, très attaché à ses racines, de retrouver son pays natal. Il interprétera d'ailleurs peu après le rôle-titre de Bloom, adaptation d'Ulysse, le chef-d'oeuvre du grand écrivain irlandais James Joyce.
A l'aise dans le thriller, Stephen Rea partage l'affiche de Memories aux côtés de Ryan Phillippe et Sarah Polley en 2002, puis persévère dans ce registre avec Control (2003) de Tim Hunter et le futuriste V pour Vendetta, où il donne la réplique à Natalie Portman. Crédité au générique des horrifiques Châtiments de Stephen Hopkins (2006) et de Stuck (2007) de Stuart Gordon, Stephen Rea joue également aux Espion(s) dans un thriller français mis en scène par Nicolas Saada et interprété par Guillaume Canet en 2008.
En 2010, il retrouve son collaborateur et ami de longue date, Neil Jordan, pour le conte moderne Ondine, dans lequel il interprète un prêtre qui tente d'aider un jeune pêcheur (Colin Farrell), tombé amoureux d'une sirène.