Fils d'un pilote de l'armée américaine reconverti en fermier, Sam Shepard vit de ferme en ferme dans plusieurs états jusqu'à ce que son père se fixe en Californie. Des rapports conflictuels avec ce dernier le poussent à quitter le domicile parental et à arrêter ses études. Il rejoint dans un premier temps la troupe de comédiens Bishop's Reperetory Company avant de partir à San Francisco au Magic Theater où il commence à écrire.
En 1963, Sam Shepard débarque à New York. Alors qu'émerge le mouvement Hippie et que la contestataire scène de théâtre Off-off Broadway voit le jour, il participe à la vie de bohème de Greenwich Village et entreprend de longs voyages à la découverte des Etats-Unis, tout en s'affirmant comme auteur dramatique très prolifique. Issu de la Beat Generation, il s'implique complètement dans la mouvance de la contre-culture des années 60 et vénère Kerouac, Ginsberg, Dylan... Ses pièces interrogent les mythes fondateurs des USA (l'ouest, l'errance, les mythologies masculines...). A seulement 22 ans, Sam Shepard est un auteur dramatique confirmé. Ses pièces expérimentales et contemporaines brisent les formes classiques et conventionnelles, choquent le public et glanent de nombreux prix.
Sam Shepard se tourne vite vers le septième art. D'abord dans le domaine de l'écriture, en scénarisant le Paris, Texas de Wim Wenders et le Zabriskie Point d'Antonioni. Mais cet homme de théâtre se fait paradoxalement connaître du grand public en tant qu'acteur. Ses yeux clairs, son teint buriné et son visage longiligne permettent à cet homme à la fois séduisant et classique d'aborder tout les registres. Il est agriculteur de l'Amérique profonde dans Les Moissons du ciel (1979), pilote d'essai dans L' Etoffe des heros (1983) ou amant malheureux de Kim Basinger dans Fool for love (1985) (basé sur ses écrits). Sur le tournage de Frances (1982), il rencontre sa future compagne Jessica Lange, qu'il retrouvera sur un plateau dans, entre autres, Crimes du coeur (1986).
Sam Shepard s'illustre aux génériques de La Neige tombait sur les cèdres (1999), The Pledge de Sean Penn (2000) ou encore N'oublie jamais de Nick Cassavetes (2002), toujours par le biais de seconds rôles marquants. En 2005, celui qui est également metteur en scène (Far North, 1988 ; Silent Tongue, 1993) retrouve les grands espaces avec Wim Wenders (Don't come knocking) et tente même une incursion dans la science-fiction (Furtif) et le film d'action bien musclé du style La Mémoire dans la peau (Sécurité rapprochée, 2012). Sa carrière, très prolixe, ne s'arrête pas là : habitué aux rôles de cowboys, il partage l'affiche, en 2007, du western avec Brad Pitt et Casey Affleck, avant de prêter ses traits à la célèbre légende du Far West Butch Cassidy dans Blackthorn en 2011. Parallèlement, il met de côté sa panoplie de cowboy pour endosser celle d'une figure paternelle castratrice et autoritaire dans le drame Brothers, où il joue le père de Jake Gyllenhaal et Tobey Maguire.
De Doug Liman à Jeff Nichols par deux fois (Mud puis Midnight Special), en passant par Andrew Dominik (qu'il retrouve grâce à Cogan), James Franco ou Jim Mickle, Sam Shepard multiplie encore les apparitions et seconds rôles pendant les années 2010, et fait profiter de son expérience des jeunes réalisateurs plus ou moins aguerris. Il n'en oublie pas les planches pour autant, ni son rôle paternaliste en donnant des cours sur l'écriture théatrale. Vu au casting d'Ithaca, mis en scène par Meg Ryan, il tient l'un des rôles clés de Bloodline, série dont la troisième et dernière saison s'achève en 2017, et dans laquelle il signe son ultime prestation.