Né dans une banlieue de New York, Spencer Treat Clark commence très jeune à passer des castings. Ainsi en 1995, à huit ans, il trouve son premier rôle dans le téléfilm It Was Him or Us. Fort de cette expérience concluante, il poursuit avec un autre film pour la télévision (Long Island Fever), un direct to DVD (Christmas in Cartoontown) et trois épisodes de la série Another World, qui est l'un des soap les plus longs de l'histoire avec pas loin de 8891 épisodes !

Spencer Treat Clark trouve son premier rôle au cinéma dans le tétanisant thriller Arlington Road en 1999, où il joue le fils de Jeff Bridges et dans lequel ce dernier est persuadé que son voisin Tim Robbins est un terroriste. Il poursuit avec un petit rôle dans Double jeu, thriller d'action emmené par Tommy Lee Jones et Ashley Judd, puis incarne un personnage plus important dans Incassable de M. Night Shyamalan. Dans ce film aussi original que brillant centré sur la naissance d'un super-héros, l'adolescent incarne le fils de Bruce Willis. Cette même année, il joue Lucius dans Gladiator, qui n'est autre que le fils de Lucilla (Connie Nielsen). 

Après ce début de carrière des plus remarqués, Spencer Treat Clark se fait plus rare sur les écrans, et ce pour se consacrer à sa scolarité (il obtient son baccalauréat en 2010, à 23 ans). On le voit tout de même jouer le personnage du tueur insoupçonnable dans Mystic River (2003) de Clint Eastwood ou prendre part au remake horrifique La Dernière maison sur la gauche (2009). S'illustrant de plus en plus sur le petit écran, le jeune comédien apparaît dans les séries The Good Wife, New York - Unité spéciale, Marvel: Les agents du S.H.I.E.L.D. et surtout Animal Kingdom, dans laquelle il joue un surfeur homosexuel qui a une relation avec l'un des frères Cody.

Parallèlement, Spencer Treat Clark reste actif sur grand écran, comme en témoignent ses prestations dans plusieurs films d'horreur (souvent inédits en France) comme Camp Hell (2010), Le Dernier exorcisme Part II (2013), Druid Peak (2014) ou encore The Town That Dreaded Sundown (id.). En 2019, il reprend l'un de ses personnages les plus connus : Joseph Dunn, fils du super-héros joué par Bruce Willis pour les besoins de Glass. Dans cette suite d'Incassable et Split (2017), toujours réalisée par M. Night Shyamalan, son personnage prend une ampleur inattendue.