Danielle Macdonald est née en Australie. Passionnée par la comédie, elle suit les cours du Australian Institute for Performing Arts de Naremburn dans la banlieue de Sydney. Très motivée, la jeune femme comprend très vite qu'elle va devoir rejoindre les USA si elle veut poursuivre ses rêves.

À l'âge de 18 ans, Danielle s'envole donc direction Los Angeles pour se donner toutes les chances de réussir. Le choc est toutefois violent durant ses premiers castings. Elle se rend compte que son poids déconcerte les agents et directeurs de castings, ces derniers ne parvenant pas à lui trouver des rôles à cause, selon eux, de sa silhouette.

De nature très positive, Danielle ne se décourage pas. La comédienne finit par décrocher des premiers petits rôles, notamment dans la série Glee et dans le court-métrage The Thief, réalisé par Rachel Weisz. À cette époque, l'australienne visionne la série Alias et s'identifie au personnage de Sidney Bristow, incarné par Jennifer Garner, afin de se motiver et garder le moral.

Sa persévérance va finir par payer. La jeune actrice décroche un premier rôle au cinéma en 2013 dans le drame The East. Elle y donne la réplique à Ellen Page, Brit Marling et Alexander Skarsgard. Danielle s'accroche et continue à enchaîner les tournages, notamment pour la télévision. (2 Broke Girls, The Middle, American Horror Story).

C'est toutefois grâce son rôle dans The East que le producteur Noah Stahl la repère. Il montre la photo de la jeune femme au réalisateur Geremy Jasper, alors en pleine préparation de son film Patti Cakes. Ce dernier est immédiatement séduit et décide de rencontrer Danielle. 10 minutes après, elle décroche le rôle de Patti, une rappeuse rêvant de sortir de son New Jersey natal pour devenir une immense star. Pour interpréter Patti, la comédienne se prépare avec acharnement, apprenant à rapper comme une pro. Résultat, le film dynamite les clichés sur le monde du rap et enchante le festival de Sundance et le festival de Cannes où il est projeté à la Quinzaine des réalisateurs.