Membre du Jury "Courts métrages & Cinéfondation" du Festival de Cannes 2013.
Après des cours à l'Académie d'art dramatique de Rome, Nicoletta Braschi débute au cinéma dans le rôle de la Sainte Vierge dans Tu mi Turbi sous la direction de Roberto Benigni, qui deviendra son mari. La comédienne partage l'affiche avec le comique italien en 1986 dans Down by Law de Jim Jarmusch, qui l'engage en 1989 dans Mystery train où elle campe une jeune Italienne perdue à Memphis.
Véritable muse, l'actrice italienne joue dans la plupart des films réalisés par Roberto Benigni : Le Petit Diable (1988), Johnny Stecchino (1992), Le Monstre (1994) ou encore La vie est belle (1998), Prix spécial du jury à Cannes et Oscar du meilleur film étranger. En 2002, elle est la Fée bleue dans Pinocchio, toujours aux côtés et sous la direction de son mari.
En 2005, la cinéaste Francesca Comencini lui propose d'incarner Anna dans J'aime travailler, ce qu'accepte Nicoletta Braschi à condition d'être uniquement rémunérée sur les bénéfices du film. La même année, Le Tigre et la neige, long métrage ayant pour toile de fond l'intervention américaine en Irak, donne l'occasion à la comédienne de tourner à nouveau sous la direction de son mari.