Andy Muschietti commence par écrire et réaliser deux courts métrages en 1999 : Historias Breves III: Nostalgia en la mesa 8 et Historias Breves 3. Pas loin de dix ans après, il met en scène un troisième court, intitulé Mamá, qui donne lieu à son premier long du même titre. Produit par Guillermo del Toro et emmené par Jessica Chastain, ce film d'épouvante sort en salles en 2013. Le succès est total : doté d’un budget de 15 millions de dollars, il en rapporte pas loin de 150 au box-office mondial et est auréolé de nombreuses récompenses dans de prestigieux festivals, comme celui de Gerardmer.

Fort de cette réussite, Andy Muschietti est choisi en remplacement de Cary Joji Fukunaga (True Detective) pour être aux commandes de Ça, l'adaptation du célèbre roman du même nom écrit par Stephen King. Lors de sa sortie, Ça devient le film d’horreur le plus rentable de tous les temps avec pas loin de 700 millions de dollars de recettes au box-office international (pour un budget de 35 millions de dollars).

Le cinéaste rempile donc rapidement pour la suite, Ça Chapitre 2. Pour l'occasion, il dirige quelqu'un qu'il connaît bien en la personne de Jessica Chastain, laquelle joue le personnage de Beverly adulte (les événements de cette suite se situent 27 après ceux du premier opus où les personnages principaux étaient adolescents).

Il délaisse un temps l'horreur et s'essaie au blockbuster avec The Flash, long-métrage DC Comics à la genèse mouvementée. Après plusieurs reports de sortie, le film consacré au super-héros sort sur les écrans en 2023. Le réalisateur y dirige le controversé Ezra Miller ainsi que Michael Keaton, qui reprend près de 30 ans après Batman, le défi le costume de l'homme chauve-souris.

Avant de retourner dans la ville de Derry pour une série dérivée de Ça, Andy Muschietti va s'atteler à l'adaptation en prises de vues réelles du célèbre manga L'Attaque des Titans (qui a aussi donné lieu à une série télévisée d’animation de 25 épisodes, deux films en prises de vues réelles et trois en animation), qui raconte le combat mené par le dernier bastion de l'humanité face à des colosses amateurs de chair humaine.