Philippe Léotard grandit sur la Côte d'Azur au sein d’une famille nombreuse et influente, son père étant maire de Fréjus. Enfant, il est atteint de rhumatismes aiguës qui l’empêchent de pouvoir se déplacer. Le jeune Philippe dévore alors les romans et les pièces de théâtres, et se dote d'une imagination que son frère François Léotard, futur ministre, décrivait comme "sans limites". Passé l’adolescence, sa maladie disparaît progressivement et il se lance alors dans des études de lettres à la Sorbonne. C'est pendant ces années qu'il rencontre Ariane Mnouchkine avec qui il fonde le Théâtre du Soleil en 1964 : une compagnie qui sillonne les théâtres de banlieues avec des pièces d'auteurs étrangers inconnus. L'un de leurs grands succès sera La Cuisine d'Arnold Wesker, un auteur anglais dont il traduit plusieurs pièces pour Gallimard. Dans le même temps, il devient professeur au Collège Sainte-Barbe où il enseigne les lettres et la philosophie.
En 1970, Philippe Léotard quitte le Théâtre du Soleil et obtient un engagement au Théâtre National Populaire pour Les Anges meurtriers. Au même moment, Claude Sautet lui offre un rôle dans Max et les Ferrailleurs, puis c'est au tour de François Truffaut de lui donner sa chance avec Les Deux Anglaises et le Continent. C'est le début de sa carrière cinématographique.
Il tient pour la première fois la tête d'affiche avec Avoir 20 ans dans les Aurès de René Vautier. Dès lors, et sans abandonner le théâtre, il enchaîne les tournages avec des réalisateurs comme Claude Miller pour Camille ou la comédie catastrophique, Yves Boisset dans R.A.S. ou encore Claude Lelouch à l'occasion du film Le Bon et les méchants. Il se retrouve aussi au générique du policier américain, French Connection 2. En 1977, sa prestation dans Le Juge Fayard dit le shérif lui vaut une nomination au César du Meilleur second rôle. Parallèlement au cinéma, il se montre beaucoup à la télévision et joue dans de nombreux téléfilms (Hôtel Baltimore, Bonheur, impair et passe...).
Au début des années 1980, il tourne avec sa compagne Nathalie Baye dans Une semaine de vacances de Bertrand Tavernier, puis dans la comédie Les Babas cool en compagnie d'une bonne partie de la troupe du Splendid (Christian Clavier, Marie-Anne Chazel, Anémone, Martin Lamotte). Mais c'est finalement La Balance, polar réalisé par Bob Swaim, qui lui apporte l'estime de la profession, matérialisée par le César du Meilleur acteur en 1983, et celui du public. Un après ce succès, il rejoint Coluche dans Tchao Pantin et confirme son statut d'acteur indispensable. Cependant, après ces deux années fastes, il se dirige vers un cinéma plus intimiste avec des films comme Adieu blaireau, Rouge-Gorge, Le Paltoquet, Jane B. par Agnès V. et Le Sud . En 1989, il retrouve Claude Lelouch dans Il y a des jours... et des lunes. Mais petit à petit, sa santé se détériore, et son alcoolisme l'éloigne peu à peu des plateaux même si on peut l'apercevoir dans Ville à vendre de Jean-Pierre Mocky, Elisa de Jean Becker et dans Les Misérables, toujours de Claude Lelouch. En 1997, alors qu'il devient de plus en plus fatigué, il tourne dans son dernier film, un court métrage intitulé La Momie a mi-mots.
En 2001, quatre ans après avoir quitté les écrans, Philippe Léotard décède d'une insuffisance respiratoire. Le monde du spectacle se presse alors pour rendre hommage à cet écorché vif au talent immense.