Marco Beltrami entame ses études de composition musicale très jeune, il suit les cours de la Brown University, puis se forme auprès du maestro italien Luigi Nono à Venise. Il obtient ensuite une bourse pour étudier à la Yale School of Music. En 1992, il vient à Los Angeles étudier auprès du légendaire compositeur Jerry Goldsmith. Tout en apprenant les aspects techniques de la musique de film, il travaille pour le Chicago Civic Orchestra, le Sao Paulo State Orchestra brésilien ou l'Oakland East Bay Symphony.

En 1994, Marco Beltrami écrit la musique de son premier long métrage, Death Match, réalisé par Joe Coppoletta. Il travaille quelque temps avec le compositeur Daniel Licht sur des films d'horreur comme The Whispering, mais c'est en 1997, grâce à ses créations pour la bande originale de Scream, qu'il devient l'un des compositeurs les plus réputés d'Hollywood. Fidèle au réalisateur Wes Craven, il collaborera à nouveau avec lui sur Scream 2 (1998), Scream 3 (2000), Cursed (2005) et Red eye / sous haute pression (2006). Dans un registre plus fantastique, on lui doit les thèmes musicaux de Mimic (1997), Blade 2 (2002) et Hellboy (2004), trois films réalisés par Guillermo Del Toro, ainsi que de Terminator 3 : le soulèvement des machines (2003) et de I, Robot (2004).

Par ailleurs crédité au générique de Underworld 2 - evolution (2006) et Die Hard 4 - retour en enfer (2007), deux longs métrages de Len Wiseman, Marco Beltrami écrit dans un genre différent les partitions de Trois enterrements de Tommy Lee Jones et du western 3h10 pour Yuma, ce qui lui vaudra une nomination à l'Oscar de la Meilleure musique en 2007. On le voit également officier aux côtés de petits frenchies comme David Moreau et Xavier Palud (The Eye, 2008) ou encore Jean-Francois Richet pour qui il signe la musique de son dyptique sur Mesrine (id.).