C'est au lycée Pasteur de Neuilly que Michel Blanc rencontre ses futurs partenaires de la troupe du Splendid : Thierry Lhermitte, Josiane Balasko, Christian Clavier, Gérard Jugnot et Marie-Anne Chazel. Ensemble, ils jouent avec succès des sketches de café-théâtre et des pièces qu'ils écrivent eux-mêmes, notamment Amours, coquillages et crustacés qui deviendra sous la houlette de Patrice Leconte Les Bronzés (1978), une comédie sur fond de Club Med et de libération sexuelle qui leur apportera la célébrité.
Après quelques timides apparitions dans Que la fête commence (1974), Le Locataire (1976) ou La Meilleure façon de marcher (id.), Michel Blanc trouve ainsi avec son personnage-culte de Jean-Claude Dusse, qui ne parvient jamais à "conclure", son premier rôle marquant au cinéma. Ce dernier réapparaîtra un an plus tard dans Les Bronzés font du ski (1979).
Affichant une certaine différence vis-à-vis du reste de la troupe, Michel Blanc continue à travailler en solitaire avec Patrice Leconte. De leur collaboration naissent tout d'abord trois comédies, où l'acteur malingre et moustachu fait toujours figure de dragueur malchanceux : Viens chez moi, j'habite chez une copine (1980), Ma femme s'appelle reviens (1982) et Circulez y'a rien à voir (1983). Restant dans le même registre, il se met lui-même en scène aux côtés de Gérard Lanvin dans Marche à l'ombre, un gros succès de l'année 84.
Au sommet de la gloire, Michel Blanc prend alors le risque de surprendre le public en formant avec Gérard Depardieu un couple d'homosexuels dans le sulfureux Tenue de soirée (1986) de Bertrand Blier - un réalisateur qu'il retrouvera pour Merci la vie en 1990 -, en prêtant ses traits au sombre et ambigu Monsieur Hire (1989) et en se glissant dans la peau d'un communiste "épurateur" pour les besoins d'Uranus (1990) de Claude Berri.
La moustache rasée, il revient à la réalisation en 1994 et signe le très remarqué Grosse fatigue, une comédie dans laquelle son double lui mène la vie dure. Après avoir été dirigé par Roberto Benigni dans Le Monstre (1994), il réitère l'expérience de la mise en scène pour les réussis Mauvaise passe (1999), où Daniel Auteuil incarne un professeur de littérature s'improvisant escort boy en Grande-Bretagne, et Embrassez qui vous voudrez (2001), dans lequel il donne sa chance à une jeune comédienne encore peu connue : Mélanie Laurent.
Se faisant rare à l'écran, Michel Blanc s'illustre à la télévision dans des oeuvres aux sujets graves comme L'Affaire Dominici (2003) et 93, rue Lauriston (2004), avant d'effectuer un retour en force au cinéma en 2006 avec Je vous trouve très beau, la première réalisation d'Isabelle Mergault, et surtout Les Bronzés 3 amis pour la vie, où il reprend le rôle de l'inénarrable Jean-Claude Dusse devenu roi de la perruque. Eclectique, l'acteur cinquantenaire continue de surprendre en travaillant avec des cinéastes de renom comme André Téchiné (Les Témoins) ou Alain Corneau, pour qui il est le commissaire Blot dans Le Deuxième souffle (2007).
Revenant régulièrement à son genre de prédilection - la comédie- l’acteur varie les rôles et les prestations : redoutable professeur de lycée dans Nos 18 ans (2008), et conservateur dans le loufoque Musée haut, musée bas (id.), Michel Blanc traverse également Une petite zone de turbulences, film dont il signe le scénario et dans lequel il s’affiche en retraité hypocondriaque aux côtés de Miou-Miou (2010). En parallèle, il retrouve le metteur en scène André Téchiné, qui lui offre un face-à-face avec Catherine Deneuve dans son nouveau drame : La Fille du RER (2009).
Deux ans plus tard, Michel Blanc donne la réplique à la jeune actrice qu’il avait lui-même révélée : Mélanie Laurent, et interprète son père dans la comédie dramatique Et soudain, tout le monde me manque (2011). Privilégiant toujours la comédie (Demi-sœur, Un petit boulot ou Docteur ?), le natif de Courbevoie se montre également à l'aise dans d'autres registres comme avec L'Exercice de l'Etat, une plongée réaliste dans le monde politique, et Les Souvenirs, une comédie dramatique tendre. En 2018, il signe la "vraie-fausse" suite de Embrassez qui vous voudrez, intitulée Voyez comme on danse.
En 2021, Michel Blanc campe l'antagoniste dans Les Tuche 4, et retrouve donc quelqu'un qu'il connaît bien en la personne de Jean-Paul Rouve. Deux ans plus tard, il interprète un magistrat bougon face à Louane Emera dans la comédie dramatique Marie-Line et son juge, et retourne sur les bancs de l'école avec Julia Piaton dans l'attendrissant Les Petites Victoires.
Il s'éteint le 4 octobre 2024 à Courbevoie, à l'âge de 72 ans.