Avant de devenir un visage familier pour les téléspectateurs du monde entier, particulièrement des amateurs de séries policières, Angie Harmon est un mannequin populaire du début des années 1990, enchaînant les défilés pour les marques les plus prestigieuses et les couvertures des magazines de mode. Nés de parents eux-mêmes modèles dans leur jeunesse, la texane républicaine pure souche évolue dans ce milieu jusqu’en 1995. Sa rencontre dans un avion avec David Hasselhoff, la star d’Alerte à Malibu, lui permet de décrocher son premier rôle à la télévision : elle devient la partenaire de l’acteur dans le spin-off Malibu Club, centré sur les enquêtes nocturnes de Mitch Buchannon. Le show n’est pas un grand succès et ne reste à l'antenne que deux ans, mais elle souhaite poursuivre sur cette voie : sa carrière d’actrice est lancée.

En 1997, la jeune femme incarne un agent du FBI dans C-16, une série qui ne trouve pas son public, et obtient son premier rôle au cinéma dans Lawn Dogs, aux côtés de Sam Rockwell. A partir de 1998, elle rejoint l’équipe du feuilleton judiciaire à succès New York Police Judiciaire, où elle endosse le costume d’Abbie Carmichael, une assistante du procureur. Après trois saisons, elle acquiert une notoriété plus forte et décide de se consacrer entièrement au grand écran. Cela la conduit à jouer dans des films tels que Le courtier du coeur, Cody Banks : agent secret ou Braqueurs amateurs, qui ne marquent pas les esprits. En 2005, elle retourne donc vers la télévision et devient médecin dans Inconceivable, une série se déroulant dans une clinique spécialisée dans la fertilité. Suite à la diffusion de seulement deux épisodes, le programme est annulé. Quelques films plus tard (End Game - Complot à la Maison Blanche , Glass House: The Good Mother), elle retente sa chance avec le projet Secrets of a Small Town, qui ne convainc par ABC une fois le pilote tourné. Mais la chaîne croit en l’actrice et lui propose l’année suivante de tenir l’un des quatre rôles principaux de son nouveau show policier, Women's Murder Club. Une nouvelle fois, la chance n’est pas avec elle : treize épisodes seulement sont tournés et dix sont diffusés aux USA.

Après quelques apparitions du côté de Samantha qui ? et Chuck, Angie Harmon retourne à son genre de prédilection, et cette fois avec succès. Dans Rizzoli & Isles : autopsie d'un meurtre, elle interprète l’enquêtrice Jane Rizzoli, qui collabore avec la médecin légiste Maura Isles (Sasha Alexander), sur des affaires criminelles à Boston. Plus que des collègues, ce sont des amies proches.