Voulant devenir acteur depuis son plus jeune âge, Stephen McKinley Henderson s'oriente rapidement vers un cursus théâtre. Ainsi, il passe un an à l'Université Lincoln, dans le Missouri, puis intègre la division dramatique de la Juilliard School de New York avant de la quitter. Il obtient ensuite son BFA en théâtre à la North Carolina School of the Arts en 1972 et étudie à l'Université Purdue, où il obtient sa maîtrise en théâtre en 1977.

Si Stephen trouve quelques rares rôles au cinéma et à la télévision depuis sa première prestation en 1979 dans la comédie A Pleasure Doing Business, il faut attendre le deuxième millénaire pour qu'il entame réellement sa carrière d'acteur devant les caméras. En revanche, il multiplie depuis les années 1970 les prestations sur scène, comme par exemple dans Un raisin au soleil (1986) ou encore Zooman and the Sign (1994).

Depuis le début des années 2000, Stephen McKinley Henderson enchaîne les seconds rôles au cinéma, faisant de lui un visage connu. On le voit ainsi dans Des gens ordinaires, The Good Heart, Extrêmement fort et incroyablement près, Lincoln, The American Side, Fences (dans lequel il reprend son personnage du meilleur ami de Denzel Washington qu'il avait déjà joué sur scène en 2010), Manchester By the Sea et Lady Bird. 

Début 2020, Stephen est encore davantage présent côté grand écran avec des prestations notables dans le film sur le MMA Meurtrie avec Halle Berry, l'halluciné Beau Is Afraid avec Joaquin Phoenix, les blockbusters SF Dune et sa suite, ainsi que Civil War. Parallèlement, l'acteur est aussi présent côté séries (New York Unité spéciale, New Amsterdam, N-Y Police judiciaire, The Newsroom, Devs, The Accidental Wolf, etc.).

Poursuivant, en parallèle, sa carrière sur les planches de manière on ne peut plus assidue, le natif de Kansas City se fait remarquer dans les pièces The Last Days of Judas Iscariot, Seven Guitars, King Hedley II (marquant ses débuts à Broadway), Un raisin au soleil et Between Riverside and Crazy. Il est plusieurs fois nominé pour de prestigieux prix et remporte deux Drama Desk Award ainsi que deux Lucille Lortel Award.

Laurent Schenck