Très jeune, Sam Raimi se passionne pour le cinéma, et commence à tourner des films en 8mm avec l'aide de ses amis. Durant ses études, il rencontre Bruce Campbell, qui deviendra son acteur fétiche. Avec Ivan Raimi, son frère, ils fondent la Society for Creative Filmmaking de l'Université du Michigan et réalisent leurs premiers vrais films.
A leur sortie de l'université, Sam Raimi et Robert Tapert fondent Renaissance Pictures avec Bruce Campbell. Leurs premières réalisations, en 1977 et 1978, sont trois courts métrages, qui leur serviront pour monter le financement de Evil Dead en 1982, pour un budget de 350.000 dollars. Projeté dans une section parallèle au Festival de Cannes en 1983, ce film devient une oeuvre culte. Il obtient le grand prix du Festival de Paris du Film Fantastique (Grand Rex).
Après un passage par la comédie avec Mort sur le Grill (1985, coécrit avec Joel et Ethan Coen), il rempile dans le cinéma d'horreur avec Evil Dead II (1987), toujours avec Bruce Campbell dans le rôle principal. Le metteur en scène est alors contacté par les studios américains pour écrire et réaliser Darkman (1990), un thriller fantastique. Suivent le dernier volet de sa trilogie, Evil Dead III : l'armée des ténêbres (1993), dont l'action se déroule à l'époque du roi Arthur, et le western avec Mort ou vif (1995).
Sam est également le producteur exécutif du 1er film américain de John Woo, Chasse à l'homme (1993), co-scénariste pour Le Grand Saut (1993) avec Joel et Ethan Coen, et en assure la réalisation de seconde équipe. En 1998, l'original Un plan simple obtient deux nominations aux Oscars : Meilleur scénario pour Scott B. Smith et Meilleur acteur dans un second rôle pour Billy Bob Thornton.
Après l'échec de Pour l'amour du jeu, et l'accueil mitigé de Intuitions (2000), les studios lui confient néanmoins la réalisation de Spider-Man (2002). Devant le véritable triomphe planétaire du film, Sam Raimi accepte de réaliser les deux volets suivants des aventures de l'homme-araignée, Spider-Man 2 (2003) et Spider-Man 3 (2007), avant de retourner à ses premières amours grâce au film d'horreur Jusqu'en enfer, présenté en Séance de Minuit au 62ème Festival de Cannes.
Par la suite, Raimi se consacre exclusivement à la production. Le metteur en scène est notamment derrière les séries TV Legend of the Seeker : l'épée de vérité, Spartacus : Le sang des gladiateurs et Spartacus : Les dieux de l'arène. Au cinéma, l'épouvante-horreur reste toujours son domaine de prédilection ; ainsi, le cinéaste apporte son soutien à Scott Charles Stewart en 2011 pour le film d'horreur futuriste Priest et à Ole Bornedal l'année suivante pour le film d'exorcisme Possédée.
Ce n'est qu'en 2013 que le réalisateur revient derrière la caméra en mettant en scène Le Monde fantastique d’Oz, adaptation du roman de L. Frank Baum et préquel au Magicien d'Oz sorti en 1939. Sam retrouve pour l'occasion James Franco qu'il avait dirigé dans la trilogie Spiderman. La même année, il écrit et produit un remake on ne peut plus gore de son film culte Evil Dead, mais en laisse la réalisation à Fede Alvarez.
Très actif dans le domaine de la production, comme en témoigne par exemple son travail sur la série Ash vs Evil Dead (dont il est le créateur) ainsi que sur les films d'horreur Poltergeist, Don't Breathe, Crawl, The Grudge et La Chapelle du diable, Sam Raimi revient à la mise en scène et à l'univers super-héroïque en 2022, avec Doctor Strange in the Multiverse of Madness. Pour ce 28ème film du MCU, il succède à Scott Derrickson, réalisateur du premier opus sorti en 2016.