Brian Van Holt commence sa carrière d’acteur en 1997 par des apparitions ponctuelles dans des séries télé (Beverly Hills, Sex & the City). Après une brève apparition dans Les nouvelles aventures de la famille Brady en 1996, il obtient son premier rôle au cinéma en 2000, dans la comédie romantique Whipped (sortie uniquement aux Etats-Unis) et enchaîne les seconds rôles au cinéma dans un registre principalement orienté action comme avec Windtalkers, les messagers du vent, La Chute du faucon noir ou encore S.W.A.T. unité d'élite.
En 2005, Brian Van Holt est remarqué pour son rôle de redoutable tueur en série dans le film d’horreur La Maison de cire réalisé par Jaume Collet-Serra. Il y incarne deux personnages, des jumeaux séparés à la naissance, Bo et Vincent, qui enlèvent et tuent des gens de passage en les transformant en statues de cire.
En 2009, il intègre le casting de la série Cougar Town, qui le fait connaître du grand public, dans le rôle de Bobby Cobb, l’ex-mari volage de Jules (jouée par Courteney Cox), un excentrique optimiste légèrement simplet. En 2013, l’acteur apparaît dans la série The Bridge, annulée après une saison, aux côtés de l'actrice Diane Kruger dans laquelle il interprète le rôle de Ray Burton.
Parallèlement à son personnage récurrent dans Cougar Town, Brian Van Holt est à l’affiche de Wild porté par l’actrice oscarisée Reese Witherspoon.
Auteur : Sarah Metzger