Elevée dans la très conservatrice ville de Darian dans le Connecticut, Chloë Sévigny est une adolescente rebelle qui passe ses week-ends à New York, où elle fréquente les raves et les skaters du Washington square de Manhattan. A 18 ans, elle s'installe à New York où, devenue assistante de mode à Sassy Magazine, elle est repérée par la styliste de Sonic Youth qui la fait défiler pour elle et figurer dans un clip du fameux groupe de rock.

Dès sa première à l'écran, Chloë Sevigny prouve qu'elle n'a pas froid aux eux : elle campe une jeune fille séropositive dans le controversé Kids de Larry Clark. Le scénario de cette oeuvre éprouvante est signé par son petit ami de l'époque, Harmony Korine, qui la dirigera dans ses propres films, les quasi-expérimentaux Gummo et Julien Donkey-Boy. Egérie du cinéma indépendant américain, Chloë Sevigny est remarquée en 1998 dans Les Derniers jours du disco, mais c'est avec Boys Don't Cry de Kimberly Peirce qu'elle connaît la consécration critique. Sa composition de jeune fille perdue et naïve lui vaut d'être nommée en 2000 à l'Oscar et au Golden Globe du Meilleur second rôle féminin.

Icône de la mode, Chloë Sevigny prouve qu'elle est aussi une actrice exigeante, travaillant avec les réalisateurs internationaux les plus audacieux : le Français Assayas (Demonlover), le Danois Lars von Trier (Dogville), ou encore l'enfant terrible du cinéma américain Vincent Gallo -elle joue le rôle de sa petite amie dans le sulfureux Brown bunny. A la fois spirituelle et émouvante, elle avait tout pour séduire le plus new-yorkais des cinéastes, Woody Allen (Melinda et Melinda, 2005). Mais l'actrice branchée ne refuse pas pour autant l'entertainment (Zodiac de Fincher, 2007) ni même le cinéma de genre (le remake de Sisters).

Alors que la télévision devient un média de plus en plus fréquenté par les stars de cinéma grâce à l'émergence du câble, et que les femmes y trouvent plus facilement des rôles majeurs et exigeants, la comédienne accepte de jouer dans la série de HBO Big Love, centrée sur une famille de polygames. Elle y incarne pendant cinq saisons Nicolette, une femme qui a grandi dans la tradition mormone mais qui essaye de s'adapter à la vie moderne, bien qu'elle soit écrasée par le poids de son héritage familial. Perfide et paranoïaque, ce personnage atypique d'épouse et de mère lui donne goût au petit écran. Elle enchaîne ainsi avec une apparition dans New York Unité Spéciale, où elle joue une femme violée pas si innocente qu'elle en a l'air ; puis elle endosse pour la télé anglaise le rôle ambigu de Mia, une transsexuelle tueuse à gages, dans la mini-série Hit & Miss signée par Paul Abbott, l'un des auteurs britanniques les plus en vogue du moment. Dans American Horror Story, créée par le sulfureux Ryan Murphy, le papa de Nip/Tuck, elle intégre l'asile où se déroule l'action de la deuxième saison, au cœur des années 60. Elle interprète Shelley, une patiente qui souffre de nymphomanie, une abomination à l'époque, traitée par électrochocs. Sur le petit écran aussi, Chloë Sevigny se distingue par des incarnations tout sauf banales et ne recule devant aucune transformation physique.