Michael Clarke Duncan suit des études de communication à l'Alcorn State University du Mississippi et trouve son premier emploi dans une compagnie de gaz de sa ville natale, tout en travaillant occasionnellement comme videur dans diverses boîtes de nuit du quartier sud. C'est ainsi que ce colosse de 150 kilos fait la connaissance d'un producteur de théâtre qui l'engage comme agent de sécurité sur la tournée de la pièce Beauty shop, part 2. Arrivé à Los Angeles, Michael Clarke Duncan signe un contrat avec une petite agence et décroche ses premiers rôles dans des spots télévisés avant de débuter dans la comédie de F. Gary Gray, Friday (1995).

De par son physique imposant, il se retrouve souvent cantonné à des rôles de videur (Bulworth de Warren Beatty), de garde du corps (The Players club de Ice Cube) ou de gros "nounours" (Armageddon de Michael Bay). Mais en 2000, Michael Clarke Duncan sort de l'anonymat : son ami Bruce Willis lui offre la possibilité de décrocher un rôle de gangster dans Mon voisin le tueur, après quoi son personnage de géant injustement condamné à mort dans La Ligne verte émeut les spectateurs, ce qui permet au comédien d'enfin connaître la notoriété. Cette dernière composition lui vaut d'ailleurs une citation à l'Oscar et au Golden Globe ainsi que le titre de Male Star of Tomorrow à la convention Showest 2000, ce qui ne fait que confirmer sa percée à Hollywood.

En 2001, il participe à deux comédies animalières : Spot de John Whitesell et Comme chiens et chats, un film de Lawrence Guterman dans lequel il prête sa voix au chien Sam - il réitérera l'expérience de l'interprétation vocale pour Zig-Zag. La même année, il joue dans deux grosses productions américaines : La Planète des singes de Tim Burton, où il interprète un général gorille, et Le Roi Scorpion, où il incarne le Nubien Balthazar aux côtés de The Rock. Surfant sur la vague des adaptations de comics, Michael Clarke Duncan joue ensuite les "méchants" de service, qu'il s'agisse du Caïd dans Daredevil (2002) ou encore de Manute, le redoutable tortionnaire borgne de Sin City (2005). A cette période, il retrouve également Michael Bay pour The Island, puis change de registre en apparaissant aux castings de plusieurs comédies (Ricky Bobby : roi du circuit, ...) avant de se tourner à nouveau vers des activités de doublage (Frère des ours 2, 5 Toutous Prêts à Tout, Kung Fu Panda). Peu à peu, on observe un certain ralentissement dans sa carrière, ce qui ne l'empêche pas pour autant de décrocher en 2008 un petit rôle dans deux des épisodes de la saison 6 de Mon oncle Charlie. Il fait donc une brève incursion dans l'univers de la télévision avant de retourner sur le grand écran en 2011, avec le blockbuster Green Lantern. L'année suivante, malgré un rôle récurrent dans la série The Finder et des projets en pagaille (il devait notamment retrouver Robert Rodriguez sur le tournage de Sin City 2), l'acteur est victime d'un infarctus dont il ne se remettra pas : il succombe quelques mois plus tard, à l'âge de 54 ans.