D'origine ukrainienne, Vera Farmiga grandit aux Etats-Unis, mais n'apprend l'anglais qu'à l'âge de six ans. Elle étudie l'art dramatique et ne tarde pas à monter sur les planches et les plateaux de tournage pour de petits rôles. Elle devient à 24 ans l'une des héroïnes de la série Roar : La légende de Conor aux côtés d'un autre débutant, Heath Ledger. L'aventure dure trois ans, de 1997 à 2000.

Également courtisée par le cinéma, elle se fait remarquer dans Loin du paradis en 1999, où elle donne la réplique à Vince Vaughn et Anne Heche. D'autres rôles suivront -15 Minutes (2001), aux côtés de Robert De Niro, ou encore Love in the Time of Money (2002) avec Steve Buscemi- lui permettant tout aussi bien de jouer de ses racines européennes que d'incarner les parfaites Américaines. En 2004, elle obtient le Prix spécial du jury du Festival de Sundance, le Los Angeles Film Critics Award de la Meilleure actrice et une citation à l'Independent Spirit Award pour le film de Debra Granik, Down to the Bone, où elle incarne une mère de famille cocaïnomane.

Peu après, le grand public la repère dans Un crime dans la tête de Jonathan Demme. Tour à tour compagne de Paul Walker dans le thriller La Peur au ventre (2006) et de Matt Damon dans Les Infiltrés (id.) de Martin Scorsese, elle trouve des rôles de tout premier plan dans des films plus en marge du circuit hollywoodien traditionnel comme le drame Never Forever, Prix du Jury à Deauville en 2007. On la retrouve également en romance "aérienne" avec George Clooney dans In the Air en 2010 qui lui vaut une nomination à l'Oscar du meilleur second rôle féminin. Elle ne boude pas son plaisir dans quelques films d'action tels que Source Code et Sécurité rapprochée. En 2011, elle passe pour la première fois derrière la caméra et réalise son premier film, Higher Ground, sur une femme en pleine crise de foi, adapté de la vie de Carolyn Briggs.

Confrontée aux deux enfants terribles que sont Joshua (2007) et Esther (2009), elle endosse avec conviction en 2013 le rôle de Norma Bates dans Bates Motel, la préquelle télévisée de Psychose. Elle forme durant quatre ans avec Freddie Highmore un tandem mère et fils inquiétant, névrosé, à la limite de l'inceste. Elle ne délaisse pas pour autant le cinéma et s'illustre dans l'un des grands succès de l'épouvante des années 2010 avec la saga Conjuring dans laquelle elle incarne à deux reprises le rôle de la médium Lorraine Warren. Presque dix ans après Esther, elle retrouve Jaume Collet-Serra et entraîne Liam Neeson dans une course contre la montre à bord d'un train dans The Passenger.