Greg est un lycéen introverti, adepte de l’autodérision, qui compte bien finir son année de Terminale le plus discrètement possible. Il passe la plupart de son temps avec son seul ami, Earl, à refaire ses propres versions de grands films classiques.
La vie d'une jeune femme se brise suite à son implication dans un accident mortel. Quelques années plus tard, sa relation inattendue avec son futur beau-père l'aide à y reprendre goût.
Harvey Pekar entrevoit dans la BD une façon d'exprimer ses frustrations. Si son premier album, "American Splendor", rencontre le succès, son existence lui paraît toujours aussi vide. Il rencontre Joyce, son âme sœur qui partage un même mal de vivre.
Frank Detorri a l'habitude d'engloutir toutes sortes d'aliments, même les plus infâmes. Ignorant les règles élémentaires de l'hygiène et de la diététique, son corps est un vaste champ de bataille. L'état de santé de Frank repose dès lors sur les efforts du globule blanc Osmosis Jones et de la gélule Drix, pour lutter contre cette répugnante horde de microbes.
Dans le service gériatrique d'un hôpital, jour après jour, les infirmières et les médecins tentent de combattre la triste réalité de la vieillesse alors que le système de santé du pays est lui-même malade...