Après des études en arts et en anglais à l'Université du Michigan, Selma Blair s'oriente vers une carrière de photographe. Elle se rend à New York et ne tarde pas à s'inscrire au Conservatoire Stella Adler, où un agent la découvre et lui fait signer son premier contrat publicitaire. La jeune femme fait ses débuts devant la caméra en apparaissant dans In & out (1997) de Frank Oz et Big party (1998) de Harry Elfont et Deborah Kaplan, avant de devenir, de 1999 à 2001, la vedette de la série Zoé, Duncan, Jack et Jane.

Mais c'est Sexe intentions (1999), un film de Roger Kumble librement inspiré des Liaisons dangereuses, qui la révèle véritablement au public adolescent. Elle se voit d'ailleurs décerner avec sa partenaire Sarah Michelle Gellar le MTV Movie Award du plus beau baiser et obtient une citation au MTV Movie Award du meilleur espoir féminin, ainsi que le Movieline Magazine Award. Selma Blair enchaîne ensuite des comédies féminines comme La Revanche d'une blonde (2001) de Robert Luketic, ou encore Allumeuses ! (id.) de Roger Kumble. Mais cette orientation ne l'empêche pas pour autant de prendre également part à des films aux sujets plus graves, comme Storytelling (2001) de Todd Solondz et Highway (id.) de James Cox.

En 2004, la belle surfe sur la vague des super-héros de comic books en prêtant main forte à Ron Perlman dans l'adaptation du Hellboy de Guillermo Del Toro, qu'elle retrouve en 2008 pour le second volet de la saga. Alternant toujours entre productions hollywoodiennes et films indépendants, elle apparaît en 2005 dans En bonne compagnie (de Paul Weitz) en jeune épouse dépressive, puis la même année en accro du sexe déjantée dans le délirant A dirty shame de John Waters. Ce dernier lui prédit d'ailleurs une "carrière impressionnante et longue comme celle de Johnny Depp."

Toujours en 2005, elle change à nouveau de registre et s'essaye au film d'épouvante avec Fog, poursuivant sur sa lancée avec le thriller horrifique Waz, tout en alternant avec des films plus légers, et notamment des comédies, comme Just You (2007) ou encore Festin d'amour (id.). Durant plusieurs années, elle est à l'affiche de diverses productions très éclectiques, et se retrouve notamment au casting d'une comédie policière, Mon espion préféré, aux côtés d'Antonio Banderas. Toujours aussi iconoclaste, Selma Blair mène sa carrière en navigant entre les registres et n'hésite pas à diversifier ses genres de prédilection : en 2011, elle décide ainsi de se tourner à nouveau vers le drame et donne la réplique à Justin Bartha dans Dark Horse.