Cet acteur aux origines italiennes s'est formé à l'Atlantic Theater Compagny de New York. Avec son visage d'ange et ses yeux bleus, Peter Facinelli ne tarde pas à attirer l'attention des professionnels et fait ses premières armes à la télévision. Il fait sensation dans un téléfilm The Price of Love en 1995 avec son interprétation de Bret, un jeune adolescent devant survivre dans les rues d'Hollywood.

Fin des années 90, avec des films comme Big party d'Harry Elfont aux côtés de Jerry O'Connell et de Jennifer Love Hewitt ou encore Supernova, un film de SF de Walter Hill, Peter Facinelli commence à laisser sa marque dans l'univers du cinéma américain. Hollywood fait dorénavant appel à lui pour des petits rôles, notamment dans Ecarts de conduite où il donne la réplique à Drew Barrymore et Brittany Murphy. En 2002, il est propulsé vers le succès avec Le Roi Scorpion aux côtés de "The Rock". Son premier retour au petit écran dans une série est un échec. Il lui faudra attendre 2004 et sa participation dans deux saisons (soit 9 épisodes) de la légendaire série Six pieds sous terre, où il joue le rôle de Jimmy, pour que le grand public le connaisse et l'adopte.

Dès lors, il est engagé pour des seconds rôles au cinéma. Dans Hollow man 2, il est le partenaire de jeu de Christian Slater. Mais son grand succès reste celui de Carlisle Cullen, le patriarche d'une mystérieuse famille de vampires, dans Twilight - Chapitre 1 : fascination. Désormais, les collines d'Hollywood savent qu'elles ne pourront se passer de cet acteur qui a su gagner, à travers ses expériences, une grande maturité.

Parallèlement à sa carrière au cinéma, il obtient le rôle du docteur Fitch Cooper, l'un des personnages principaux de la série Nurse Jackie. En même temps, Peter Facinelli prête à nouveau ses traits à Carlisle Cullen (qui est, rappelons-le, également docteur) dans les trois autres épisodes de l'une des franchises les plus lucratives du monde : Twilight - Chapitre 2 : tentation (2009), Twilight - Chapitre 3 : hésitation (2010), Twilight - Chapitre 4 : Révélation 1ère partie et Twilight - Chapitre 4 : Révélation 2e partie (2011).