Grand sportif, doué pour le surf et le water-polo, Simon Baker, fils d’une professeur d’Anglais et d’un mécanicien, abandonne une carrière toute tracée dans le sport, pour se lancer dans la comédie alors qu’il n’a que 18 ans. Nous sommes en 1987. Durant près de 5 ans, il galère, multipliant figurations, comme dans la série Les Contes de la Crypte ou le téléfilm Midnight Magic , et participations dans les clips des chanteurs australiens à la mode, notamment dans l’un du groupe Euphoria, où il interprète un gogo-dancer. C’est en 1992 qu’il obtient son premier rôle d’importance : dans le soap E Street, très populaire dans son pays. Pendant plus de 100 épisodes, il sera Sam Farrell. Ce personnage lui vaut sa première récompense : un Logie Award de la révélation de l'année. Malheureusement la série est arrêtée en 1993. Baker continue à jouer dans des soaps ou téléfilms australiens, tels que Summer Bay, jusqu'en 1996. Il décroche cette année-là le rôle très remarqué du professeur, un peu trop proche de ses élèves, Tom Summers le temps de 8 épisodes de Hartley, coeurs à vif, série devenue culte.
Avec sa femme, Rebecca Riggs, il quitte l'Australie et s'envole vers Los Angeles. Et Hollywood l'accueille à bras ouverts. Dès son arrivée en 1997, il obtient un rôle, mineur mais crucial, dans le film aux deux Oscars de Curtis Hanson : L.A. Confidential, où il croise des grands noms du cinéma tels que Kevin Spacey ou David Strathairn, mais surtout deux compatriotes australiens, Russell Crowe et Guy Pearce. Il enchaîne avec le long métrage de David Hogan, Wanted recherché mort ou vif. La fin des années 90 est ainsi marquée pour Simon Baker par ses diverses collaborations avec des acteurs incontournables d'Hollywood. D’Adrien Brody dans Restaurant à Alan Rickman et Emma Thompson dans Judas Kiss en passant par Ang Lee qui le dirige sur Chevauchée avec le diable ou encore Benjamin Bratt et Val Kilmer dans Planète rouge d'Anthony Hoffman, Simon Baker se fait une réputation d’excellent second rôle. Une réputation qui lui permet d’obtenir en 2000 le premier rôle dans la comédie d’Adam Collis, Sunset Strip. Il retrouve ensuite, en 2001 Adrien Brody, aux côtés d'Hilary Swank, Jonathan Pryce ou encore Christopher Walken dans le drame historique de Charles Shyer : L' Affaire du collier.
2001 marque aussi son premier grand rôle à la télévision américaine. Simon Baker obtient le rôle de Nick Fallin, héros de la série de CBS, Le Protecteur. Son rôle d’avocat d’affaire obligé d’apporter son aide à l’aide sociale à l’enfance en guise de travaux d’intérêts généraux lui vaut une nomination aux Golden Globes. La série est un vrai succès public, durera 3 saisons et apportera un début de notoriété à l’acteur, en particulier à l’international puisqu'elle est exportée dans une vingtaine de pays. En 2004, Le Protecteur est annulée, faute d’audiences et Simon Baker retourne vers le cinéma.
Après un rôle non négligeable dans Book of Love, Baker enchaîne en 2005 avec deux films d'horreur : Le Cercle - The Ring 2 et Land of the dead (le territoire des morts) de George A. Romero. Il revient ensuite vers les comédies romantiques et les seconds rôles avec Something New et le gros succès hollywoodien Le Diable s'habille en Prada. En 2007, il est Roderick Blank dans Sex and Death 101 de Daniel Waters, au côté de Winona Ryder. Cette même année, il est an générique de la série de CBS Dossier Smith, qui sera annulée au bout de seulement 7 épisodes.
La chance tourne en 2008. Le network CBS et Bruno Heller lui proposent le rôle de Patrick Jane, le héros tourmenté de la nouvelle série policière Mentalist. Simon Baker accepte et c’est la consécration. Dès les premiers épisodes, la série totalise plus de 15 millions de téléspectateurs, avec une moyenne de 17,5 millions sur sa première saison. En parallèle, avec une audience moins flottante, la saison 1 des Experts avait obtenu un score de 17,8 millions de spectateurs. Pour sa première saison, Mentalist accède au rang de 6ème série la plus regardée derrière NCIS : Enquêtes spéciales. En France, diffusé sur TF1, le programme bat des records. Un franc succès qui transforme le show en phénomène, et son héros en star internationale. La série est diffusée dans près de 50 pays et les médias s’arrachent les interviews de Simon Baker. Mais pour ce dernier, outre ce succès tardif, Mentalist rime aussi avec reconnaissance professionnelle. Il est très vite nommé dans la catégorie meilleur acteur aux Emmy, aux Golden Globes et aux Screen Actor Guild Awards.
Baker n'abandonne pas pour autant le cinéma. Au contraire, profitant des pauses estivales de Mentalist, il tourne dans le remake de The Lodger, puis joue le père d'une certaine Chloe Moretz dans le thriller de Dror Soref, Not forgotten. La même année, il incarne Travis McPherson dans la comédie de Sebastian Gutierrez : Women in trouble. En 2010, Simon Baker est à l'affiche du très controversé film noir de Michael Winterbottom : The Killer Inside Me. Et il participe au thriller de JC Chandor : Margin Call, où il retrouve Kevin Spacey aux côtés de Jeremy Irons et Zachary Quinto.