Après avoir été mécanicien pour le compte de la United States Air Force, David Huddleston commence à suivre des cours de comédie. Sa carrière devant la caméra, qui débute dans les années 60, le voit beaucoup jouer pour le petit écran, avec notamment des rôles dans les séries Ma sorcière bien-aimée, Drôles de dames ou encore Star Trek : la nouvelle génération.
Au cinéma, David Huddleston multiplie les seconds rôles, s'illustrant notamment dans le western Un colt pour une corde (1974) et dans le Frantic de Roman Polanski, en 1988. Père Noël dans Santa Claus (1985), son unique apparition en tête d'affiche, il obtient son rôle le plus marquant en 1998 dans The Big Leboswki, incarnant le richissime méchant devant la caméra des frères Coen. A noter que le film marque les retrouvailles de l'acteur avec Jeff Bridges, vingt-six ans après le western Bad Company.