Très précoce, Rob Schneider commence à écrire ses premiers sketchs à 15 ans. Enchaînant les petits boulots, il assure en parallèle les premières parties des spectacles de Jerry Seinfeld ou Dana Carvey. En 1988, il déménage à Los Angeles, passe des auditions, écrit des blagues et fait des apparitions télés. Mais c'est l'année 1990 qui marque un tournant décisif dans sa carrière: il est remarqué par Lorne Michaels, le producteur de l'émission mythique Saturday Night Live, émission dont il créera certains des personnages les plus populaires. C'est à cette période là qu'il rencontre également Adam Sandler avec qui il collabore par la suite.
Après des apparitions dans Maman, j'ai encore raté l'avion et Demolition man, il décide en 1994 de quitter le Saturday Night Live pour se consacrer à une carrière cinématographique à plein temps. Ainsi il décroche des seconds rôles dans Judge Dredd, Pinocchio et Piege a Hong Kong. Ayant acquis au cours des années une faculté d'écrire en plus de jouer, il est en tête d'affiche de deux films dont il a co-écrit le scénario : Gigolo malgré lui en 1999 et Animal ! l'animal... en 2001. Adepte des déguisements et travestissements en tous genres, il est propulsé dans la peau d'une ado dans Une Nana au poil (2002).
Ami de longue date avec Adam Sandler, il tient souvent de petits rôles dans les films où ce dernier est à l'affiche: Waterboy (1998), Little Nicky (2000), Amour et amnésie (3003), Mi-temps au mitard (2005) ou encore Rien que pour vos cheveux (2008). En 2007, il se lance dans la réalisation avec Le Grand Stan dans lequel il tient également le premier rôle: inculpé pour fraude, il campe un "loser" qui prépare son entrée en prison avec l'aide d'un mystérieux gourou des arts martiaux.
Avec Copains pour toujours, il retrouve Adam Sandler et le réalisateur Dennis Dugan (qui l'avait déjà dirigé dans Big Daddy et La Revanche Des Losers) lors d'un weekend où un groupe de copains retombent en enfance sous les yeux de leurs familles respectives.