Formée au théâtre, Michèle Garcia fait ses débuts au cinéma en 1997 dans Amour et confusions de Patrick Braoudé. Après de petites apparitions dans Les Couloirs du temps, les visiteurs 2 et La Dilettante, elle décroche en 2001 le rôle de Madame Santini dans la comédie de Francis Veber, Le Placard.
L'année suivante, elle partage l'affiche de Monsieur Batignole aux cotés de Gérard Jugnot, qui avait déjà été son partenaire au théâtre dans la pièce Espèces menacées.