Née à Brooklyn d’un père italien et d’une mère suédoise, Edith Falco grandit à Long Island. Elevée au sein d’une famille multiculturelle, elle évolue également dans l’amour des arts et des lettres, son père étant directeur artistique et musicien, sa mère actrice et son oncle écrivain. Attirée par la comédie, la jeune femme quitte le lycée en 1981, diplôme en poche, et part suivre le programme de l’Université de Purchase, à New York. Sur place, elle rencontre d’ailleurs le futur réalisateur Hal Hartley, les futurs comédiens Stanley Tucci, Ving Rhames et Paul Schulze, acteur auprès de qui elle ne cessera de jouer tout au long de sa carrière...

A la fin de ses études, en 1986, elle commence à entrer dans l’impitoyable circuit des castings tout en vivant de petits boulots. C'est ainsi qu'elle endosse le costume de clown ou autres déguisements lors de mariages et d’anniversaires. En 1988, elle participe au premier film de son camarade Hal Hartley, L' Incroyable vérité puis à sa seconde réalisation, Trust Me. Pour autant, de la fin des années 80 et jusqu’au début des années 90, Edie Falco n’apparaît que dans des productions confidentielles (I Was on Mars, Sidewalk stories, Laws of Gravity). En 1994, elle commence à voir la chance lui sourire lorsqu'elle parvient à tourner sous la direction de Woody Allen dans Coups de feu sur Broadway. Une année plus tard, elle est à l’affiche de The Addiction, signé Abel Ferrara, qui la rappelle pour Nos funérailles.

Malgré ces petits rôles prometteurs au cinéma, c’est bien la télévision qui lui permet de percer. Dès 1993, elle obtient des rôles récurrents dans New York Police Judiciaire et Homicide. Série dans laquelle elle devient l’épouse de Lee Tergesen, un autre partenaire d’avenir… L’année 1997 marque un tournant dans sa carrière. En décrochant le rôle de la gardienne de prison Diane Whittlesey dans Oz, elle imprime de son empreinte l’une des séries les plus acclamées et surtout intègre la famille HBO. La même année, on la voit dans le film policier Copland mais aussi dans Hurricane.

En 1999, la consécration vient à Edie Falco. Alors qu’elle est encore dans Oz, elle accepte l’un des rôles principaux des Soprano, nouvelle série de HBO devenue, depuis, une série culte. Jusqu’en 2007, elle incarne Carmela Soprano, matriarche de la famille et épouse du mafieux Tony, et éblouit son monde. En 2000, elle devient d’ailleurs la première actrice à remporter, la même année, les trois récompenses suprêmes : l’Emmy, le Golden Globe et le SAG de la meilleure actrice dans un drama. En marge des Soprano, Falco se produit à Broadway et continue de tourner pour le cinéma. On la croise chez Sydney Pollack (L' Ombre d'un soupçon - 1999), aux côtés d'Angela Bassett (Sunshine State - 2002), à nouveau chez Hal Hartley (The Girl From Monday – 2005) ou encore aux côtés de Julianne Moore et Samuel L. Jackson (La Couleur du crime – 2006).

Diagnostiquée d’un cancer en 2003 – qu’elle cachera à la majorité de l’équipe des Soprano - Edie Falco parvient à en guérir une année plus tard. Après la fin du show, elle continue de travailler et réapparait à plusieurs reprises en guest dans 30 Rock avant de décrocher sa propre série en 2009, Nurse Jackie. Elle parvient même à faire "oublier" Carmela Soprano, dans le rôle de Jackie, une infirmière accro aux médicaments. Un rôle qui lui permet d’affronter ses démons passés, Falco ayant elle-même eu des problèmes d’addiction dans sa jeunesse.