Avant de s’orienter vers la comédie, Matt Smith caresse le rêve de devenir footballeur. Il joue pour l’équipe junior de Northampton, sa ville natale. Son avenir dans le sport étant incertain suite à une blessure au dos, il est inscrit, à son insu, par son professeur d’art dramatique pour jouer dans la pièce de théâtre Douze hommes en colère. Toujours pas convaincu par une carrière d’acteur, le jeune homme est poussé, sur les conseils avisés de son instituteur, à intégrer le National Youth Theatre à Londres.

Ses premiers pas professionnels se font sur les planches, puis à la télévision, dans les adaptations des livres de Philip Pullman, "The Ruby in the Smoke" et "The Shadow in the North". Il devient ensuite l’un des personnages principaux de Party Animals, un drama politique qui ne restera à l'antenne que le temps d’une saison de huit épisodes. Matt Smith apparaît dans plusieurs séries comme The Street et Journal intime d’une call girl, dans laquelle Billie Piper, qu’il recroisera brièvement plus tard dans Doctor Who, est la tête d’affiche. Le cinéma lui ouvre également ses portes. Il y fait ses débuts dans Womb, aux côtés d’Eva Green.

C’est en 2010 que l’acteur britannique voit sa carrière décoller, lorsqu'il est choisi pour incarner le onzième Docteur. Il succède à David Tennant dans ce rôle culte qu’il conserve pendant trois saisons. D’abord accompagné par Karen Gillan et Arthur Darvill, il conclut son aventure avec Jenna-Louise Coleman. Lors de sa dernière année dans la peau du mythique personnage, il a le privilège d’être le Seigneur du Temps dans "The Day of The Doctor". Cet épisode spécial, qui célèbre le cinquantième anniversaire du show, est diffusé simultanément dans 94 pays, en novembre 2013.

Le mois suivant, lors de l'épisode de Noël, "The Time of The Doctor", il passe le relais à Peter Capaldi à la tête de la série. L’univers fantastique ne le lâche pas, puisqu’il fait ensuite partie du casting de How to Catch a Monster, le premier film réalisé par Ryan Gosling, avec notamment Eva Mendes et Christina Hendricks. Il enchaîne avec des personnages plus ou moins importants dans Terminator Genisys, Orgueil et préjugés et zombies, Mapplethorpe, Patient Zero, Official Secrets, His House, Last Night in Soho, The Forgiven et Morbius.

Côté séries, Matt Smith se glisse dans la peau du prince Philip dans The Crown, aux côtés de Claire Foy, et dans celle du Prince Daemon Targaryen dans House of the Dragon, préquel de Game of Thrones.