Après avoir passé son enfance à Fort McMurray, dans la province canadienne de l'Alberta, Natasha Henstridge se lance à quatorze ans dans la carrière de mannequin. Elle pose bientôt pour la couverture du magazine "Cosmopolitan" et apparaît dans des spots publicitaires pour Lady Stetson, Oil of Olaz, Old Spice...
En 1995, Natasha Henstridge décroche le rôle-titre de La Mutante, un thriller fantastique de Roger Donaldson, qui lui vaut le MTV Movie Award. Fort du succès du premier volet, elle accepte de tourner dans la suite intitulée La Mutante 2 en 1998.
Dès lors, elle enchaîne les films d'action aux côtés de Jean-Claude Van Damme (Risque maximum (Ringo Lam, 1996), Christophe Lambert (Adrenalin (1996) et Jason Statham (Ghosts of Mars (John Carpenter, 2001), mais également les comédies aux côtés de Bruce Willis (Mon voisin le tueur (Jonathan Lynn, 2000) et Skeet Ulrich (L'Aventurier du Grand Nord (Bob Spiers, 2001).
