Elève studieuse et sportive, Lisa Kudrow s'installe à New York pour suivre ses études et décroche facilement son certificat de biologie. Souhaitant dans un premier temps se lancer dans la recherche auprès de son père médecin, elle rencontre à Los Angeles le comédien Jon Lovitz, qui la persuade de se lancer dans la comédie. Elle intègre alors une troupe; The Groundlings, puis essaie de percer au cinéma en apparaissant dans de nombreuses séries Z, telles que le policier Impulse (1990), le film fantastique The Unborn (1991) ou encore le thriller érotique In the heat of passion II : Unfaithful (1993).
Elle doit son salut à la télévision, tout d'abord dans la série Dingue de toi où elle interprète le personnage récurrent de la serveuse farfelue Ursula face à Helen Hunt et Paul Reiser, puis en incarnant à partir de 1994 la soeur jumelle d'Ursula, la toujours aussi farfelue Phoebe Buffay, dans la série Friends. L'énorme succès du show permet de montrer au grand jour le potentiel comique de l'actrice qui retente alors sa chance au cinéma, en s'orientant désormais vers la comédie. Elle est ainsi une vieille fille moralisatrice et ridicule dans Sexe et autres complications (1998) ou une actrice de soap dans Raccroche de Diane Keaton.
Son rôle le plus célèbre au cinéma reste néanmoins le personnage de Laura MacNamara, la femme un peu naïve de Billy Crystal dans la comédie Mafia blues (1999). Elle retrouve d'ailleurs le rôle en 2002 dans la suite Mafia blues 2 - la rechute, avant de changer radicalement de registre en 2003 pour incarner la femme de la légende du porno John Holmes dans le drame Wonderland porté par Val Kilmer. Si sa tentative de Comeback à la télévision en 2005 ne convainc pas le public, les projets ne manquent pas sur le grand écran. Elle devient par exemple une femme fatale et un rien diabolique face à Emma Roberts dans la comédie Palace pour chiens (2009) et partage l'affiche avec Emma Stone dans Easy Girl (2010).
En 2011, la comédienne se lance dans un format en vogue : la web-série. La quarantenaire crée son propre programme, Web Therapy, diffusé sur internet en 2009 puis racheté par Showtime en 2010, et dans laquelle elle endosse le rôle de Fiona Wallice, une thérapeute qui conseille en ligne, via sa webcam, des patients aux pathologies diverses. Riche de trois saisons, la web-série devenue une série tout court, aura le droit à sa quatrième saison.
En parallèle, Lisa Kudrow joue un rôle récurrent dans Scandal, série judiciaire créée par Shonda Rhimes, où elle campe Josephine Marcus, une candidate démocrate à la présidence des États-Unis. Elle signe son retour au cinéma avec la comédie truculente Nos pires voisins, avec Seth Rogen et Rose Byrne.