Promis à un bel avenir universaitaire, Dave Legeno avait tout quitté à la fin du lycée pour travailler sur des chantiers de démolition. Depuis qu'il est enfant, Legeno rêve d'être acteur, et se met à suivre des cours d'art dramatique. Son physique lui permet de devenir catcheur professionnel. En 2000, il parvient à décrocher un petit rôle dans Snatch de Guy Ritchie. Dès lors, il va faire apparaître  son imposante carrure dans quelques épisodes de séries et quelques films. Il est ainsi membre de la Ligue des ombres dans Batman Begins de Christopher Nolan (2005), ou le bourreau sophistiqué de Elizabeth : l'âge d'or (2007) avec Cate Blanchett.

Sa carrière au cinéma a été perturbée par ses nombreux engagements sportifs notamment pour le Los Angeles street fighting, et il dû refuser certains rôles. Si Legeno se fait repérer, c'est parce qu'il a accepté de freiner sa carrière sportive. Ceci lui permit de participer à la série de films adaptés des best-sellers Harry Potter. Il est engagé à partir du Prince de sang mêlé et jusqu'à la fin de la saga pour interpréter Fenrir Greyback, un loup-garou au service du maléfique sorcier Voldemort. Son rôle est un peu moins étoffé dans le film que dans le livre, mais la scène où il dévore le cadavre du personnage de Lavande Brown (l'actrice Jessie Cave) est restée dans les mémoires.

En 2011, Legeno rejoint la série Borgia pour apparaître en Guidebaldo De Montefeltro.L'année suivante, au cinéma, il rejoint L'ombre du mal avec John Cusack et joue aux côtés de Chris Hemsworth dans Blanche-Neige et le chasseur (2012). En juillet 2014, Dave Legeno est retrouvé mort en Californie. Le rapport d'enquête conclut à un décès suite à des causes naturelles : les fortes chaleurs enregistrées dans cette région en plein été.

Avant son décès, Legeno avait encore montré sa musculature dans deux long-métrages : The Last Knights, un film de samouraï avec Morgan Freeman et Clive Owen, ainsi que Sword of Vengeance, avec un acteur de Borgia, Stanley Weber.

Il a laissé un projet orphelin, Petroleum Spirit, une comédie noire sur un jeune homme à la recherche de son père et se retrouvant tenté par la criminalité. Legeno devait y avoir un rôle prédominant.