La carrière pour le moins chaotique de ce cinéaste australien réputé pour son dynamisme et son grand sens visuel débute à l'orée des années 1980, alors qu'il connaît le succès en tant que réalisateur de vidéo-clips, un genre alors en pleine explosion. Il réalise ainsi le clip de "Video Killed the Radio Star", premier clip a être diffusé sur l'antenne de MTV. Dès 1979, il met en scène son premier film pour le cinéma, Derek and Clive Get the Horn, une délirante comédie britannique portée par le duo Dudley Moore/Peter Brook mais peu représentative de ses envies de créateur. Davantage attiré par le cinéma de genre, et plus particulièrement par l'épouvante, il revient dans son pays d'origine et met en chantier Razorback, un survival brutal contant le face-à-face d'Australiens ruraux avec un sanglier gigantesque.

Mais c'est véritablement avec le film suivant, le mythique Highlander (1986), qu'il gagne une renommée internationale. Dans ce conte ludique, Christophe Lambert et Sean Connery incarnent des guerriers immortels traversant les siècles, du Moyen-Âge à nos jours, cherchant à échapper à un de leurs congénères adepte de la décapitation. Paradoxalement, le succès du film ne lance pas vraiment la carrière de Mulcahy. Après cinq ans de menus projets (dont quatre épisodes de la série télévisée Les Contes de la Crypte), il transpose avec Highlander - Le retour le postulat de son épopée fantastique dans ce qui est à la fois une suite et un remake de celle-ci. Le film est inexplicablement mutilé par ses producteurs, qui en coupe plus d'une demi heure. Le réalisateur renie alors le film et exige que son nom soit remplacé par le patronyme "Alan Smeethie" au générique, ce qui lui sera refusé. Il remontera le film à l'occasion de la sortie du film en DVD.

Mulcahy n'abandonne pas pour autant, et signe au cours des années 1990 plusieurs thrillers dont le succès est néanmoins mitigé : Ricochet (avec Denzel Washington), Blue Ice (avec Michael Caine) ou encore L'Affaire Karen McCoy (avec Kim Basinger). Ses incursions au cinéma, débordées par des participations à diverses séries télévisées et à des projets de jeux vidéo, se font plus rares : son Tale of the Mummy a la mauvaise idée de sortir en même temps qu'un projet similaire et concurrent, La Momie, et passe alors inaperçu. Son polar post-Seven, Resurrection (1999), s'offre la présence d'un Christophe Lambert peu convaincu et ne rencontre pas son public. Mulcahy s'éloigne alors du grand écran et ne revient que cinq ans après, en 2003, avec la biographie du champion de natation australien Tony Fingleton, intitulée Swimming upstream.

Il se consacre un moment à la télévision, en signant des téléfilms comme Mysterious Island, basé sur un roman de Jules Verne, ou La Malédiction du Pharaon, une nouvelle incursion dans l'Egypte ancienne. Le réalisateur retourne ensuite à son genre de prédilection en signant Resident Evil: Extinction en 2007, dernier volet de la saga horrifique. Il continue également à développer des projets pour la télévision ou le cinéma, dont le très attendu Zen in the Art of Slaying Vampires.