Le jeune Thomas Kretschmann ne se destinait pas au cinéma. Ses qualités sportives l'ont d'abord mené à une belle carrière de nageur professionnel. Il a même été sélectionné pour les Jeux Olympiques de Moscou en 1980. Fuyant le régime communiste, il obtient l'asile politique en R.F.A et fait de nombreux petits boulots avant d'intégrer une troupe théâtrale allemande. D'abord passionné de théâtre, c'est par le biais de la télévision allemande qu'il se fait connaître. Pour son tout premier téléfilm intitulé Der Mitwisser, il voit sa prestation récompensée par le prix Max Ophuls du meilleur acteur. Variant les plaisirs, il fait une apparition dans la série Total Recall 2070, mais celle-ci est annulée, ayant nettement moins de succès que le film de Verhoeven dont elle est inspirée. Il joue aussi dans Inspecteur Derrick. Peu de temps après, en 1994, les cinéphiles français l'aperçoivent dans La Reine Margot de Patrice Chéreau. Acteur pour le moins prolifique, il enchainera une soixantaine de films en vingt ans de carrière.

Thomas Kretschmann doit son premier très grand rôle au cinéma à Roman Polanski, qui le choisi en 2002 pour interpréter le capitaine allemand mélomane Wilm Hosenfeld dans Le Pianiste, palme d'or du Festival de Cannes. Son personnage surprend le héros caché dans un petit grenier d’une maison en ruine de Varsovie, mais ne le dénonce pas. Au contraire, il le sauve d’une mort certaine en lui apportant régulièrement de quoi manger. Il obtient ensuite un premier rôle en 2004, celui de Nikopol, dans Immortel (ad vitam), l'adaptation par Enki Bilal de sa propre trilogie B.D. Le film n'a pas le succès escompté mais permet tout de même à Kretschmann de s'imposer véritablement comme un acteur de premier plan. Le comédien enchaîne avec de nombreuses grosses productions, comme Resident Evil : Apocalypse en 2004, King Kong en 2005 et Next en 2007. Acteur prolifique, il tient la même année le rôle de Eichmann, l'un des hauts responsables de la solution finale, dans le biopic du même nom de Robert Young. 

En 2009, on le retrouve en officier nazi dans Walkyrie (Bryan Singer), type de personnage auquel il est très habitué puisqu'il en a campé plusieurs durant sa carrière. Il incarne Otto-Ernst Remer, le commandant qui, sur les ordres d'Hitler, écrase les dissidents menés par Claus Von Stauffenberg (Tom Cruise). Après une apparition chez le Québécois Jean-Marc Vallée dans Victoria : les jeunes années d'une reine puis dans le Dracula 3D de Dario Argento, il joue de nouveau un officier allemand pendant la Seconde Guerre mondiale en 2013 dans Stalingrad, où son personnage tombe amoureux d'une jeune Russe, malgré la guerre qui oppose les deux pays. En 2015, Thomas Kretschmann est à l'affiche de deux blockbusters d'action : Avengers : L'ère d'Ultron suivi de Hitman: Agent 47.