Diplômée de la Francis W. Parker School de Chicago, Anne Heche fait ses débuts au cinéma en apparaissant en 1993 dans An ambush of ghosts et Les Aventures d'Huckleberry Finn de Stephen Sommers. L'année suivante, elle donne la réplique à Ed Harris et Melanie Griffith dans La Surprise (1995) avant d'interpréter l'amie de Demi Moore dans le thriller La Jurée (1996). Sa carrière prend son envol en 1997, elle côtoie à l'écran les plus grandes stars : Johnny Depp dans le polar Donnie Brasco, Tommy Lee Jones dans le film catastrophe Vulcano, le tandem Robert De Niro / Dustin Hoffman dans la satire Des hommes d'influence (1998) et Harrison Ford dans la comédie d'aventure Six jours sept nuits (id.).

À la même période, la belle défraye la chronique en délaissant Steve Martin, qui avait écrit le personnage de Daisy en référence à l'actrice pour Bowfinger, pour atterrir dans les bras de la comédienne Ellen DeGeneres, constituant ainsi le couple lesbien le plus médiatisé d'Hollywood. À l'écran, elle reprend respectivement les rôles de Janet Leigh et Kristin Scott Thomas dans le remake Psycho (1998) de Gus Van Sant et Loin du paradis (id.), la version américaine du drame Force majeure. Elle écrit en 2001 son autobiographie Call Me Crazy après s'être séparée d'Ellen DeGeneres.

Moins sollicitée par le cinéma, où on la croise toutefois en directrice d'hôpital dans John Q et dans le drame Birth avec Nicole Kidman, c'est vers la télévision que se tourne Anne Heche au début des années 2000. On la voit dans des séries comme Ally McBeal, Everwood, Nip/Tuck et Men in Trees, où elle tient le rôle principal, celui d'une coach spécialisée dans les relations de couple.

Slalomant entre des comédies girly et légères (That's What She Said) et des films sous haute tension (Nothing Left to Fear, Black November), elle continue de tourner en parallèle à la télévision, qui lui offre des rôles de taille : l'ex-femme superficielle et frustrée d'un gigolo dans Hung et le personnage principal d'une femme revenue à la vie dans Save Me. En 2014, elle est à l'affiche du drame identitaire Arthur Newman, aux côtés des acteurs britanniques Colin Firth et Emily Blunt.

Après des séries rapidement annulées comme Dig, The Brave, Aftermath, elle apparaît en récurrente dans Chicago P.D., et tourne des longs métrages aux thèmes variés comme My Friend Dahmer, Adorables ennemies ou 13 Minutes. Alors qu'elle est attendue prochainement au générique de The Idol, nouvelle série du créateur d'Euphoria, Sam Levinson, et du chanteur The Weeknd, Anne Heche est hospitalisée dans un état critique après un accident de voiture le 5 août 2022 à Los Angeles.