Neveu du boxeur Jake La Motta, William Lustig se passionne très jeune pour le cinéma. Ainsi, il fait un stage d'assistant de production sur Police Puissance 7 (1973) et d'assistant monteur sur Un justicier dans la ville (1974). Il met ensuite en scène deux films pornographiques : The Violation of Claudia en 1977 et Hot Honey l'année suivante. En 1980, il réalise Maniac, un slasher glauque emmené par le massif Joe Spinell dans la peau d'un tueur en série sévissant dans les rues sombres de New York. Produit pour un budget de 135 000 dollars, le film en rapporte 10 millions dans le monde et devient vite culte.
Fort de ce sucès, William signe en 1983 Vigilante, justice sans sommation, dans lequel un modeste électricien rejoint une milice après le meurtre de son fils et les sévices faits à sa femme. Cinq ans après, le metteur en scène réalise le violent thriller policier Maniac Cop avec le terrifiant Robert Z'dar et Tom Atkins, qui connaît deux suites malgré un succès commercial léger : Maniac Cop 2 en 1990 et Maniac Cop 3 en 1993. En parallèle, le cinéaste livre le thriller Relentless en 1989 et le film d'action Hit List la même année (dont le tournage s'avère difficile en raison de l'alcoolisme du comédien Jan-Michael Vincent).
Au début des années 1990, William Lustig est pressenti pour réaliser le road-movie policier True Romance sur un scénario du jeune prodige Quentin Tarantino et de Roger Avary, mais c'est Tony Scott qui est choisi. En 1995, le natif du Bronx reste dans le registre de l'action avec The Expert, qu'il coréalise. L'année suivante, il signe son dernier long métrage, Uncle Sam, un slasher qui passe inaperçu. Ayant de plus en plus de mal à financer des projets, William met un terme à sa carrière de metteur en scène. Il continue toutefois d'œuvrer dans le domaine de la production de courts métrages et de téléfilms.
En 2002, William fonde une société d'édition en DVD de films d'horreur et d'exploitation, laquelle œuvre également dans la restauration d'anciens métrages et la production de making-of.
Laurent Schenck