Robotman, Negative Man, Crazy Jane ou encore Elasti-Girl souffrent de handicaps ou ont été physiquement marqués par des accidents. Rejeté par la société et désormais dotés de super pouvoirs, tous ont trouvé un sens à leur vie en agissant pour le compte du Dr. Niles Caulder, un scientifique fou qui leur est venu en aide à un moment donné de leur vie et qu'ils aident à protéger la planète...
Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.
Deb Dobson, une "bimbo" de 24 ans victime d’un accident, négocie sa résurrection au Paradis. Elle est expédiée dans le corps de Jane Bingum, une brillante avocate, qui affiche une taille 46 et un QI de 30 points supérieur à la moyenne. Tout d’abord choquée par ce changement, Deb va se redécouvrir.
La vie d'un riche célibataire est bouleversée lorsque son frère divorcé et son neveu de 10 ans débarquent dans sa propriété de Malibu. Malgré leurs différences, les deux frères décident de co-habiter pour offrir un foyer au jeune Jake.