Après avoir fait ses classes à l'école Acting International, Denis Ménochet fait ses premières apparitions sur petit écran en 2003 dans les séries TV Aventure et associés et camera cafe. Remarqué pour sa gueule incroyable, et sa sensibilité à fleur de peau, Denis Ménochet enchaîne les petits rôles au cinéma dans la dérangeante Moustache (2004) d'Emmanuel Carrère, le film d'horreur Hannibal Lecter : les origines du mal (2006), ou encore le biopic maintes fois récompensé, La Môme, d'Olivier Dahan.
A la télévision, l'acteur s'affiche également dans des séries populaires telles Julie Lescaut et Brigade Navarro, ainsi que dans des projets plus ambitieux, tels que Coco Chanel (2008), qui s'intéresse à l'ascension de l'orpheline devenue reine de la haute couture, ou encore L' Ecole du pouvoir, qui propose un regard sans concession des coulisses de L'ENA, institution élitiste qui forme la majorité du corps politique et administratif français.
Le cinéma lui fait pourtant les yeux doux : Pierre Jolivet lui confie un petit rôle dans La Très très grande entreprise (2008), puis il apparaît dans Je te mangerais (2007), avant d'exploser en Perrier Lapadite dans la scène d'ouverture d'Inglourious Basterds de Quentin Tarantino où il fait face au chasseur de juifs sadique et déjanté interprété par le génial Christoph Waltz. Véritable révélation, il se voit offrir d'autres petits rôles dans des films américains comme Robin des Bois de Ridley Scott.
Au début des années 2010, sa carrière décolle en France : il est à l'affiche de la tragédie historique reprenant l'épisode du Vel d'hiv dans La Rafle de Roselyne Bosch, puis s'interpose dans le couple formé par Joseph et la fille, face à Jacques Dutronc, avant de marcher Pieds nus sur les limaces (présenté au festival de Cannes 2010) aux côtés de Diane Kruger et de Ludivine Sagnier.
En 2011, il est au casting du premier film de Mélanie Laurent en tant que réalisatrice, Les Adoptés, qui ouvre le festival de Saint-Jean-de-Luz, et de la comédie Le Skylab, sixième réalisation de Julie Delpy, tandis qu'un rôle plus "physique" lui est confié dans un film de guerre : Forces spéciales sous la direction de Stephane Rybojad, dans lequel il prête sa carrure imposante à un soldat d'une unité d'élite des forces spéciales.
L'année suivante, Denis Ménochet garde ce rythme soutenu et est à l'affiche de deux films : le premier long métrage de Cecilia Rouaud, Je me suis fait tout petit, dans lequel il tombe amoureux de Vanessa Paradis, et le thriller Dans la maison signé François Ozon, où il a pour partenaires Fabrice Luchini et Kristin Scott Thomas (il retrouve l'atypique réalisateur pour Grâce à Dieu en 2018 et Peter von Kant en 2022).
Variant les genres, Denis Ménochet goûte au thriller (Ablations), au drame (Nos héros sont morts ce soir, Grand Central), au blockbuster (Assassin's Creed), à la comédie (Eyjafjallajökull) et au film d'époque (L'Empereur de Paris). En 2017, le natif d'Enghien-les-Bains trouve l'un de ses rôles les plus marquants dans Jusqu'à la garde, celui du mari violent de Léa Drucker. Une prestation aussi terrifiante que mémorable, témoignant du talent de l'acteur.
En 2019, il retrouve Ozon pour Grâce à Dieu, où il campe un homme traumatisé par son viol par un prêtre. Cette même année, il joue un autre personnage fort dans le thriller Seules les bêtes, celui d'un paysan entretenant une correspondance virtuelle douteuse avec une jeune femme. Second rôle dans des productions internationales (Désigné Coupable, The French Dispatch), Denis incarne le rôle-titre du nouveau Ozon en 2022, Peter von Kant.
Le thriller étant son genre de prédilection, on le verra, toujours en 2022, dans As bestas, de l'Espagnol Rodrigo Sorogoyen.